トランスサイレチンＹ１１４Ｃ型遺伝性脳アミロイド血管症の病態解析

2011 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23500430
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 山下 太郎 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (90381003)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安東 由喜雄 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (20253742)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2014-03-31
• Keywords: アミロイド血管症 / トランスサイレチン / 微小脳出血 / 認知症 / 肝移植

Research Abstract

本邦唯一の遺伝性脳アミロイド血管症であるトランスサイレチン（TTR）Y114C型遺伝性脳アミロイド血管症について解析を行なった。臨床的解析において、アミロイド眼症により失明状態であるにもかかわらず、鮮明な幻視がみられており、シャルルボネ症候群に近い状態と考えられ、本症における新たな病態が明らかとなった。放射線学的解析では、脳出血の危険因子として知られる微小脳出血が、致死性脳葉性出血以前にみられることを、近年開発されたMRI磁化率強調法により明らかにした。また、ガドリニウム造影後FLAIRによりNeuro-vascular unit障害も明らかとなった。これらの所見は、本症の重症度評価にも有用と考えられた。病理学的検討において、アミロイド血管症の分布を解析したところ、脳幹部におけるアミロイド血管症が著しく、本症の死因となりうる無呼吸に大きく関与していると考えられた。大脳では、後頭葉の血管症の程度が軽く、失明と関連性について検討が必要である。患者2名よりiPS細胞を作成し、同意を得て難病研究資源バンクに登録した。今後肝細胞へ分化誘導し、TTR発現になどに関し解析予定である。肝移植の効果に関して、肝臓由来の異型TTRを除去することにより、致死性脳葉型出血を予防出来ることが示されたが、前述の中枢神経症状の進行や、微小脳出血の出現は阻止出来ないことも明らかとなった。ジフルニサル、タファミディスは、血中のTTRを安定化することによりアミロイドーシスの進行抑制作用が期待されているが、倫理委員会の承認も得られ、薬剤も準備出来、投与体制を整えることが出来た。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初、臨床的症候解析、経頭蓋近赤外光脳機能計測装置などによる脳循環自動調節解析、神経細胞障害機構における活性酸素障害、アポトーシス、ミトコンドリア機能異常、小胞体ストレス、オートファジー、Neuro-vascular unit障害の解析、iPS細胞の樹立、脳血管障急性期病院、国内、海外における疫学調査、肝移植や、ウルソデオキシコール酸、ジフルニサル、タファミディスによる治療効果の解析などを予定していたが、1年目ににおいて、一部の解析結果が明らかとなってきており、結果は十分でなくとも解析に着手出来た部分も多いため。

Strategy for Future Research Activity

平成24年度は、本症のさらなる病態解明のため、症例、データを追加し、症候学的検討、病理学的検討、生化学的検討を継続することに研究費を使用する。本症は、多くの神経変性疾患と同様に緩徐進行性であり、病態の解明に一時的な断面的解析でなく長期にわたる経過観察、評価が必要である。治療介入の影響についても検討し、治療法選択への応用について検討する。また、経頭蓋近赤外光脳機能計測装置を用いた脳循環自動調節能の評価法の確立も行なっていく。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

設備、備品に関しては、当施設に設置されているものを使用する。研究費の多くは試薬等の消耗品購入に使用し、一部研究成果発表のための旅費や、謝金、研究論文発表のための校正費などに使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy (2012)
  • Author(s): Yamashita T, Ando Y, Okamoto S, Misumi Y, Hirahara T, Ueda M, Obayashi K, Nakamura M, Jono H, Shono M, Asonuma K, Inomata Y, Uchino M.
  • Journal Title: Neurology Volume: 78 Pages: 637-643
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of liver transplantation on the survival of patients with ordinary onset familial amyloid polyneuropathy in Japan (2011)
  • Author(s): Yamashita T, Ando Y, Okamoto S, Yohei M, Hirahara T, Ueda M, Obayashi K, Nakamura M, Jono H, Asonuma K, Inomata Y, Uchino M
  • Journal Title: Amyloid Volume: 18 Suppl 1 Pages: 180-181
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A homozygote case of familial amyloid polyneuropathy amyloidgenic transthyretin Val30Met in a non-endemic area (2011)
  • Author(s): Kumabe Y, Miura A, Yamashita T, Oshima T, Misumi Y, Ueda M, Obayashi K, Horibata Y, Jono H, Ando Y, Uchino M
  • Journal Title: Amyloid Volume: 18 Suppl 1 Pages: 164-165
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 家族性アミロイドポリニューロパチー (2011)
  • Author(s): 山下太郎, 安東由喜雄, 内野 誠
  • Journal Title: Brain Nerve Volume: 63 Pages: 583-595
• [Presentation] Effect of Liver Transplantation on Peripheral Neuropathy of Familial Amyloid Polyneuropathy V30M (2011)
  • Author(s): Yamashita T, Oshima T, Okumura K, Nagatoshi A, Misumi M, Okamoto S, Ueda A, Ueda M, Obayashi K, Nakamura M, Jono H, Shono M, Asonuma K, Ando Y, Inomata Y
  • Organizer: VIIIth International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy and VIIth International Symposium on Liver Transplantation in Familial Amyloidotic Polyneuropathy
  • Place of Presentation: 熊本市医師会館, 熊本県熊本市
  • Year and Date: November 20-22, 2011
• [Presentation] A Case of Familial Amyloidotic Polyneuropathy ATTR Ser77Tyr: The First Report from Japan (2011)
  • Author(s): Nagatoshi A, Yamashita T, Nagano H, Teramoto S, Okumura K, Oshima K, Misumi Y, Okamoto S, Ueda A, Ueda M, Obayashi K, Jono H, Shono M, Ando Y
  • Organizer: VIIIth International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy and VIIth International Symposium on Liver Transplantation in Familial Amyloidotic Polyneuropathy
  • Place of Presentation: 熊本市医師会館, 熊本県熊本市
  • Year and Date: November 20-22, 2011
• [Presentation] Long-term Outcome of Clinical Manifestations after Liver Transplantation in Patients with Familial Amyloid Polyneuropathy Val30Met (2011)
  • Author(s): Okumura K, Yamashita T, Oshima T, Nagatoshi A, Misumi Y, Okamoto S, Ueda A, Ueda M, Obayashi K, Nakamura M, Jono H, Shono M, Asonuma A, Inomata Y, Ando Y
  • Organizer: VIIIth International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy and VIIth International Symposium on Liver Transplantation in Familial Amyloidotic Polyneuropathy
  • Place of Presentation: 熊本市医師会館, 熊本県熊本市
  • Year and Date: November 20-22, 2011
• [Presentation] Effect of liver transplantation on clinical manifestations of familial amyloid polyneuropathy (2011)
  • Author(s): Yamashita T, Misumi Y, Okamoto S, Hitahara T, Ueda M, Obayashi K, Nakamura M, Jono H, Shono M, Asonuma K, Inomata Y, Uchino M, Ando Y
  • Organizer: 2011 Biennial Meeting of the Peripheral Nerve Society
  • Place of Presentation: The Bolger Center, Potomac, Maryland
  • Year and Date: June 25-29, 2011
• [Presentation] 家族性アミロイドポリニューロパチー患者の末梢神経障害に対する肝移植の効果の検討 (2011)
  • Author(s): 山下太郎, 三隅洋平, 大嶋俊範, 植田明彦, 植田光晴, 城野博史, 大林光念, 安東由喜雄, 内野 誠
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場, 愛知県名古屋市
  • Year and Date: 2011年5月18日-20日
• [Presentation] SWI にて微小脳出血を認めたトランスサイレチンTyr114Cys型遺伝性脳アミロイド血管症の2例
  • Author(s): 奥村幸祐，山下太郎，立石真知子，持永崇恵，三浦正智，大嶋俊範, 植田明彦，平原智雄，本田省二，山下賢，前田寧，平野照之，安東由喜雄
  • Organizer: 第197回日本神経学会九州地方会
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂, 福岡県福岡市
  • Year and Date: 平成24年3月17日
• [Presentation] 家族性アミロイドポリニューロパチー患者の末梢神経障害に対する肝移植の効果の検討：肝移植例と自然史との比較
  • Author(s): 安東由喜雄, 山下太郎, 大嶋俊範, 奥村幸祐, 永利聡仁, 三隅洋平, 田崎雅, 神力 悟, 植田光晴, 大林光念, 庄野 信, 城野博史
  • Organizer: 難治性ニューロパチーの診断技術と治療法の開発に関する研究 班会議
  • Place of Presentation: 都市センターホテル, 東京都千代田区
  • Year and Date: 平成23年12月1日