トランスサイレチンＹ１１４Ｃ型遺伝性脳アミロイド血管症の病態解析

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23500430
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 山下 太郎 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (90381003)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安東 由喜雄 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (20253742) ; 平原 智雄 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (80649343)
• Keywords: 脳アミロイド血管症 / トランスサイレチン / 肝移植 / 認知症 / 血管透過性亢進

Research Abstract

本邦唯一の遺伝性脳アミロイド血管症（CAA）であり、トランスサイレチン（TTR）型アミロイドーシスで唯一脳脳出血を主徴とするTTR Y114C型遺伝性CAAについて解析を行ない、以下のことを明らかにした。
臨床症候：本症の患者は脳出血のみならず、急速進行性認知症、変動する意識、一過性脳虚血発作様症候、痙攣など、多彩な中枢神経症候を呈する。
放射線学的解析：脊髄のガドリニウム造影MRIにおいて、脊髄表面の血管透過性亢進により、髄膜の増強効果が見られる。Gd造影後経時的にFLAIR画像を撮影すると、脳表の血管から髄腔へのGd漏出が確認され、脳血管の透過性亢進が、中枢神経症候発現に深く関与していると考えられる。
病理所見：Congo-red染色により髄膜のみならず、髄膜の脳血管、さらに、脳実質の血管にTTR沈着によるアミロイドを認める。脳血管へのアミロイド沈着により、中膜の破壊による血管壁の二層化（double-barreling）や、血管内腔の狭窄、及びdyshoric changeがみられる。アミロイドの脊髄表面から実質内への浸潤が確認される。本現象には、脈絡叢からのATTR産生に加え、CAAにより血管から髄液へ大量に漏出したTTRが深く関与していると考えられる。
治療/肝移植の有用性：TTR関連アミロイドーシスに対しては、異型TTRが主として肝臓から産生されることから産生抑制のための肝移植が有効である。しかし、肝移植は脈絡叢由来のTTRによる髄膜アミロイドーシスを抑制できないため、TTR関連アミロイドーシスにおけるCAAを抑制することは困難と考えられてきた。しかし、今回の研究により、本症のCAAには主として肝臓由来のTTRが関与しており、肝移植により、生存率の改善のみならず、脳出血の頻度、血腫の体積、急速進行性認知症などの出現頻度が減少することが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Gait Disturbance due to Foot Drop Is Refractory to Treatment in Nonsystemic Vasculitic Neuropathy (2014)
  • Author(s): Hirahara T, Yamashita S, Misumi Y, Kawakami K, Hori H, Honda S, Watanabe M, Ikeda T, Yamashita T, Maeda Y, Ando Y
  • Journal Title: Eur Neurol Volume: 71 Pages: 180-186
  • DOI: 10.1159/000355531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アミロイドニューロパチー (2014)
  • Author(s): 山下太郎
  • Journal Title: 今日の治療指針 Volume: - Pages: 886-887
• [Journal Article] Changes in pathological and biochemical findings of systemic tissue sites in familial amyloid polyneuropathy more than 10 years after liver transplantation (2013)
  • Author(s): Oshima T, Kawahara S, Ueda M, Kawakami Y, Tanaka R, Okazaki T, Misumi Y, Obayashi K, Yamashita T, Ohya Y, Ihse E, Shinriki S, Tasaki M, Jono H, Asonuma K, Inomata Y, Westermark P, Ando Y
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-305973
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dominant cardiac type of familial amyloidotic polyneuropathy associated with a novel transthyretin variant Thr59Arg (2013)
  • Author(s): Obayashi K, Misumi Y, Watanabe T, Ando T, Akagami T, Tasaki M, Shinriki S, Ueda M, Yamashita T, Hirotani S, Ando Y
  • Journal Title: Muscle Nerve Volume: 48(5) Pages: 839-41
  • DOI: 10.1002/mus.23939
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid fibrils containing fragmented ATTR may be the standard fibril composition in ATTR amyloidosis (2013)
  • Author(s): Ihse E, Rapezzi C, Merlini G, Benson MD, Ando Y, Suhr OB, Ikeda S, Lavatelli F, Obici L, Quarta CC, Leone O, Jono H, Ueda M, Lorenzini M, Liepnieks J, Ohshima T, Tasaki M, Yamashita T, Westermark P
  • Journal Title: Amyloid Volume: 20(3) Pages: 142-50
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.797890
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of antibodies against amyloidogenic transthyretin (ATTR) on phenotypes of patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) ATTR Valine30Methionine (2013)
  • Author(s): Obayashi K, Tasaki M, Jono H, Ueda M, Shinriki S, Misumi Y, Yamashita T, Oshima T, Nakamura T, Ikemizu S, Anan I, Suhr O, Ando Y
  • Journal Title: Clin Chim Acta Volume: 419 Pages: 127-31
  • DOI: 10.1016/j.cca.2013.02.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bilateral basal ganglia lesions as initial manifestation of CNS invasion in adult T-cell leukemia (2013)
  • Author(s): Matsuo Y, Yamashita S, Honda S, Nakajima M, Ueda A, Hirahara T, Yamashita T, Maeda Y, Hirano T, Ando Y
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 327(1-2) Pages: 63-4
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.01.035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial (2013)
  • Author(s): Berk JL, Suhr OB, Obici L, Sekijima Y, Zeldenrust SR, Yamashita T, Heneghan MA, Gorevic PD, Litchy WJ, Wiesman JF, Nordh E, Corato M, Lozza A, Cortese A, Robinson-Papp J, Colton T, Rybin DV, Bisbee AB, Ando Y, Ikeda S, Seldin DC, Merlini G, Skinner M, Kelly JW, Dyck PJ; Diflunisal Trial Consortium
  • Journal Title: JAMA Volume: 310 Pages: 2658-2667
  • DOI: 10.1001/jama.2013.283815
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of age and sex differences on wild-type transthyretin amyloid formation in familial amyloidotic polyneuropathy: a proteomic approach (2013)
  • Author(s): Tasaki M, Ueda M, Obayashi K, Koike H, Kitagawa K, Ogi Y, Jono H, Su Y, Suenaga G, Oshima T, Misumi Y, Yoshida M, Yamashita T, Sobue G, Ando Y
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 170 Pages: 69-74
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.10.033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Marked cardiomegaly in a patient with familial amyloidotic polyneuropathy after orthotopic liver transplantation: a case study (2013)
  • Author(s): Sakashita N, Kagawa S, Date R, Ueno T, Nakagawa T, Yamashita T, Obayashi K, Ohshima T, Ueda M, Horiguchi H, Ando Y, Takeya M
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 63 Pages: 260-265
  • DOI: 10.1111/pin.12055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] トランスサイレチンTyr114Cys型遺伝性脳アミロイド血管症の病態解析 (2013)
  • Author(s): 山下太郎
  • Journal Title: 熊本医学会ニュースレター Volume: 11 Pages: 12-14
• [Presentation] 装着型ロボットスーツによる神経難病患者における歩行障害改善効果の検討 (2014)
  • Author(s): 山下太郎, 阪本徹郎, 栗﨑玲一, 植川和利, 三隅洋平, 植田光晴, 平原智雄, 渡邉聖樹, 山下賢, 前田寧, 大林光念, 安東由喜雄
  • Organizer: 第19回国立病院機構熊本南病院開放型病院連絡会
  • Place of Presentation: 熊本, 松橋ホワイトパレス
  • Year and Date: 20140213-20140213
• [Presentation] Transthyretin Y114C-related Angitis in Cerebral Amyloid Angiopathy after Liver Transplantation (2013)
  • Author(s): Yamashita T, Ohnishi K, Okumura K, Oshima T, Inoue Y, Misumi Y, Suga T, Ueda A, Ueda M, Yamashita S, Maeda Y, Shinriki S, Obayashi K, Sakashita N, Takeya M, Ando Y
  • Organizer: IXth International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy (ISFAP) and the VIIIth International Symposium on Liver Transplantation in Familial Amyloidotic Polyneuropathy
  • Place of Presentation: Rio de Janeiro, Brazil
  • Year and Date: 20131110-13
• [Presentation] サイバニクスによる家族性アミロイドポリニューロパチー (FAP) 患者における運動障害改善効果の検討 (2013)
  • Author(s): 山下太郎, 中西俊人, 道鬼つかさ, 井上泰輝, 三隅洋平, 植田明彦, 植田光晴, 平原智雄, 渡邊聖樹, 山下 賢, 前田 寧, 大林光念, 安東由喜雄
  • Organizer: 第1回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京, KKRホテル東京
  • Year and Date: 20130830-20130830
• [Presentation] ATTR Y114C型脳アミロイド血管症剖検例における神経病理学的検討 (2013)
  • Author(s): 山下太郎, 大嶋俊範, 田崎雅義, 道鬼つかさ, 三隅洋平, 神力 悟，植田光晴，城野博史，大林光念, 山下賢, 前田寧, 安東由喜雄
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京, 東京国際フォーラム
  • Year and Date: 20130529-20130601