2014 Fiscal Year Annual Research Report
ｐ６２タンパク質の発現を制御する分子メカニズムの解明
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23500434
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
松本 弦 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 客員研究員 (50415303)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2015-03-31
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| Keywords | タンパク質分解 / 選択的オートファジー / p62 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
選択的オートファジーの主要アダプタータンパク質であるp62/SQSTM1は、恒常的オートファジーによって常に分解されている。オートファジーが誘導されるとp62は迅速にオートファジーシステムにより分解されるが、同時にp62の遺伝子発現も誘導される。この時、ユビキチン化された異常タンパク質は、リン酸化されたp62によりオートファゴソームにターゲティングされると考えられる。これらのことは、異常タンパク質をオートファジーで分解する能力は、細胞内p62の量とそのリン酸化状態により規定されるとも考えられる。本研究では、ヒトp62のプロモーターをクローニングし、p62の遺伝子発現によりGFPタンパク質を発現するレポーターシステムを構築し、Neuro2a細胞とHEK293細胞に安定的に組み込んだ細胞株を樹立した。この細胞株を用いて、p62の遺伝子発現に変化を与える薬剤のスクリーニング行い、p62プロモーター活性に影響を与える10種の薬剤を同定した。そのうちの一つは、p62の発現を誘導し、ハンチントン病モデル細胞においてもハンチンチンタンパク質の凝集を抑制した。しかしながら、p62のリン酸化による選択的オートファジーの促進効果はわずかであった。これは、定常常態におけるp62のS403リン酸化反応の効率が高くないことに起因していると考えられる。本研究の結果から、p62は酸化ストレス以外にも発現誘導がかかるシステムを持っていることが強く示唆された。本研究成果の一部は2011年にMolecular Cell誌に掲載され、またp62のリン酸化と選択的オートファジーに関する成果は、現在論文投稿中である。また、それ以外の成果についても、別の論文として発表することを予定している。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Depletion of p62 reduces nuclear inclusions and paradoxically ameliorates disease phenotypes in Huntington's model mice2015
Author(s)
Kurosawa, M., Matsumoto, G., Kino, Y., Okuno, M., Kurosawa-Yamada, M., Washizu, C., Taniguchi, H., Nakaso, K., Yanagawa, T., Warabi, E., Shimogori, T., Sakurai, T., Hattori, N. and Nukina, N.
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Journal Title
Human Molecular Genetics
Volume: 24
Pages: 1092-1105
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dysregulation of the Proteasome Enhances the Toxicity of ALS-linked Mutant SOD12014
Author(s)
Kitamura, A., Inada, N., Kubota, H., Matsumoto, G., Kinjo, M., Morimoto, R.I., Nagata, K
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Journal Title
Genes to Cells
Volume: 3
Pages: 209-224
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phosphorylation of Mitochondrial Polyubiquitin by PINK1 Promotes Parkin Mitochondrial Tethering.2014
Author(s)
Shiba-Fukushima, K., Arano, T., Matsumoto, G., Inoshita, T., Yoshida, S., Ishihama, Y., Ryu, K.-Y., Nukina, N., Hattori, N., and Imai, Y.
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Journal Title
PLoS Genetics
Volume: 10
Pages: e1004861
DOI
Peer Reviewed
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