脳内ストレス応答を制御する蛋白質チロシンリン酸化シグナルの解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23500437
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 大西 浩史 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70334125)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2015-03-31
• Keywords: 神経細胞 / シグナル伝達 / 脳 / ストレス / 行動

Outline of Annual Research Achievements

脳に発現する膜型分子SIRPαは、強制水泳ストレスを受けたマウスの脳内で強くリン酸化を受け、またこのシグナルの欠損は強制水泳中のマウスの無動時間（＝動物のうつ様行動）を増加させる。昨年度までに、脳内SIRPαチロシンリン酸化は、強制水泳時の浸水により引き起こされる低体温が主要な原因となることなどを見いだしていた。本年度は、SIRPαのリガンドであるCD47のKOマウスについて網羅的行動解析の結果をまとめ、CD47 KOマウスの場合もSIRPα KOマウスと同様に、尾懸垂ストレスなどの体温変化を伴わないストレスに対しては行動異常を示さないことなどを報告した。また、SIRPαの下流シグナル分子であるShp2について、神経細胞特異的なShp2 KOマウスを作製して強制水泳テストを行ったが、SIRPα KOマウスとは逆に無動行動が増加することが分かった。その後、この行動変化の原因としてShp2コンディショナルKOマウスが多動行動の表現型をもつこと見いだし報告している。また、低温ストレス応答行動を制御するシグナル系を明らかにするために、脳内からSIRPαを免疫沈降し、低温ストレスの有無でタンパク質複合体の変化を検討することに取り組んでおり、条件検討を完了させている。さらに昨年度までの解析で、全身性SIRPαKOマウスの脳内でミクログリアが活性化していることなどを明らかにしており、SIRPαが脳内ミクログリアの恒常性の制御を介して行動を制御する可能性を新たに見出した。

Research Products

• [Journal Article] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • Author(s): Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto, M., Matsuzaki, Y., Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 35 Pages: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/MCB.01339-14.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The CD47-SIRPα signaling system: its physiological roles and therapeutic application (2014)
  • Author(s): Murata Y, Kotani T, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 155 Pages: 335-344
  • DOI: 10.1093/jb/mvu017.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive behavioral analysis of Cluster of Differentiation 47 knockout mice (2014)
  • Author(s): Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Pages: e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • Author(s): Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: Methods Volume: 65 Pages: 254-259
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Essential role of SIRPα on dendritic cells in organization and homeostasis of the spleen (2014)
  • Author(s): Washio K, Kotani T, Respatika D, Murata Y, Saito Y, Okazawa H, Ohnishi H, Fukunaga A, Nishigori C, Matozaki T
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Immunological analysis of autoimmune nephritis observed in DC-specific Shp1 conditional knockout mice (2014)
  • Author(s): Watanabe M, Kaneko Y, Hiromura K, Ohishi Y, Kinoshita M, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Functional analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in post-mitotic neurons (2014)
  • Author(s): Kusakari S, Saitow F, Hashimoato M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • Organizer: 11th International Conference on Protein Phosphatase Protein Phosphatases in Health and Diseases
  • Place of Presentation: 東北大学医学部 艮陵会館 （宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [Presentation] Regulation of microglial homeostasis through cell-cell interaction signal (2014)
  • Author(s): Sato-Hashimoto M, Hayashi Y, Kusakari S, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • Organizer: Neuroscience 2014 第３７回日本神経科学大会 The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] Functional Analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult forebrain neurons (2014)
  • Author(s): Ohnishi H, Kusakari S, Saitow F, Hashimoto M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Suzuki H, Matozaki T
  • Organizer: Neuroscience 2014 第３７回日本神経科学大会 The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割 Role of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium (2014)
  • Author(s): 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • Organizer: 第66回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター・奈良国立博物館（奈良県）
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] 樹状細胞とSLE：樹状細胞特異的SHP-1欠損マウスの解析 (2014)
  • Author(s): 廣村桂樹、渡辺光治、大石裕子、金子和光、斎藤泰之、金子哲也、高岸憲二、 大西浩史、的崎 尚、野島美久
  • Organizer: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪 国際間パミール（東京）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Book] 脳内環境 ー 維持機構と破綻がもたらす疾患研究 (2014)
  • Author(s): （編集）高橋良輔、漆谷真、山中宏二、樋口真人 （著者）大西浩史 他
  • Total Pages: 228（114-118）
  • Publisher: 株式会社 メディカルドゥ
• [Remarks] 群馬大学 大西研究室ホームページ
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/