2011 Fiscal Year Research-status Report
癌抑制遺伝子ＰＨＬＤＡ３による癌遺伝子Ａｋｔ抑制機構の解明：抗癌剤開発を目指して
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23501279
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
大木 理恵子 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (70356252)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | Akt / p53 / PHドメイン |
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| Research Abstract |
がん遺伝子Aktは多くのがんにおいて異常に活性化しており、Akt活性化はがん化を強く促進する要因の一つである。Aktは正常細胞ではがん抑制遺伝子p53によって、活性化が抑制されている。ところが、がんのほとんどのものではがん抑制遺伝子p53の機能不全が認められており、がん細胞ではAktが抑制されなくなっている。 我々は、これまで機能未知であったPHLDA3遺伝子が、p53によって誘導される遺伝子である事を見いだし、PHLDA3がp53によるAkt抑制を担う重要な遺伝子である事を初めて明らかにした（Cell, Vol. 136, pp. 535-550, 2009）。PHLDA3遺伝子は、細胞膜に存在するイノシトールリン脂質（PIPs）との結合に働くPHドメインのみから構成されるタンパク質をコードしている。一方、AktもPHドメインを持つタンパク質であり、活性化にはPHドメインを介して細胞膜に局在する事が必須である。PHLDA3は、Aktのいわば内在的に発現するdominant negative体として機能し、AktとPIPsとの結合を直接阻害する。その結果、Aktの細胞膜局在は阻害され、下流の生存シグナルは伝達されない。 これまでにIn silico構造解析によりPHLDA3の構造解析を行い、PHLDA3のモデル構造を決定した。今後、より詳細な構造解析を進め、PHLDA3とPIPsの複合体の構造を決定する。さらには、PHLDA3がAktとPIPsの複合体形成を阻害するメカニズムを解明し、PHLDA3タンパク質をベースとしたAkt標的分子標的抗がん剤の開発に発展させる。 本研究を遂行する事で、生存シグナルの伝達において中心的な役割を担うAktの活性制御メカニズムの解明、加えて将来的に非常に有用な抗がん剤の開発につながる研究成果が得られると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成２３年度に予定していた研究は全て行っており、次年度以降に発展させる事で、当初の目的を達成する事が可能である。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、研究計画にある計画に従い、確実に研究を進める。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
今後予定される構造解析を含む実験には、平成２４年、２５年度に配分される研究費では不足する事が予想される。平成２３年度の研究費は、共同研究を行う事などにより、当初予定していた額より抑える事ができたため、それを次年度以降の研究に回して、よりいっそうの研究の発展に結びつける。
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[Journal Article] Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phosphorylation and degradation of p53 protein2011
Author(s)
Chikako Ozeki, T. Shibata, T. Kohno, Y. Sawai, K. Okamoto, J. Yokota, F. Tashiro, S. Tanuma, R. Sakai, T. Kawase, I. Kitabayashi, Y. Taya and Rieko Ohki
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 286
Pages: 18251-18260
Peer Reviewed
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