2013 Fiscal Year Annual Research Report
白血病細胞の機能薬理に基づく抗腫瘍薬耐性の克服とテーラーメイド化学療法の確立
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23501307
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
山内 高弘 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (90291377)
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| Keywords | 白血病 / 化学療法 / 機能薬理 / 耐性克服 / テーラーメイド / ヌクレオシドアナログ |
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| Research Abstract |
急性骨髄性白血病の治療成績向上のために化学療法のkey drugシタラビンの耐性克服が重要である。
最終年度では、シタラビン耐性亜株にて薬剤活性経路が若干異なるシタラビン類似新薬クロファラビンはシタラビン耐性克服すると仮説した。以前樹立したシタラビン耐性白血病細胞亜株では、増殖抑制試験でシタラビン20倍耐性にもかかわらず、クロファラビンにはわずか6倍耐性と感受性が保持されかつアポトーシス死も誘導された。シタラビン耐性亜株では細胞内活性体シタラビン3リン酸が親株の1/10であったが、クロファラビン3リン酸は50%生成能力が残存しシタラビン耐性細胞でのクロファラビン感受性保持に関与したと推測された。
研究期間全体では、新薬クロファラビンの作用機序と耐性機序を解明することで白血病細胞機能に基づく薬剤感受性からテーラーメイド化学療法を確立を目指した。クロファラビンの耐性機序は白血病細胞の機能薬理の面からシタラビンの耐性機序と異なり、一つは3種の細胞膜トランスポーターの低下と2種の細胞内リン酸化酵素の低下によるクロファラビン3リン酸生成低下、もう一つはアポトーシス関連蛋白Bcl2の強発現によるアポトーシス抵抗性であった。これら複数の機序によりクロファラビン耐性細胞ではシタラビンに完全交差耐性を示した。一方シタラビン耐性細胞ではトランスポーター、リン酸化酵素いずれも1つのみの関与でクロファラビンは3リン酸体を生成し感受性を保持した。すなわちクロファラビンによるシタラビン耐性克服を機能薬理学の点から明確にすることが可能であった。さらに細胞内3リン酸体とBcl2が抗腫瘍効果のsurrogateになることが示唆された。
白血病細胞の機能薬理に基づく上述のsurrogateを利用しクロファラビンとシタラビンの抗腫瘍効果を予測することでテーラーメイド療法を確立することは、致死的毒性を内包する化学療法においてきわめて意義深いことと考えられた。
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Research Products
(36 results)
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[Journal Article] Purine analog-like properties of bendamustine underlie rapid activation of DNA damage response and synergistic effects with pyrimidine analogues in lymphoid malignancies.2014
Author(s)
Hiraoka N, Kikuchi J, Yamauchi T, Koyama D, Wada T, Uesawa M, Akutsu M, Mori S, Nakamura Y, Ueda T, Kano Y, Furukawa Y.
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Journal Title
Plos One
Volume: 13
Pages: e90675
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Expression of CD56 is an unfavorable prognostic factor for acute promyelocytic leukemia with higher initial white blood cell counts.2014
Author(s)
Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y, Kiyoi H, Okada M, Yamauchi T, Emi N, Horikawa K, Matsuda M, Shinagawa K, Monma F, Ohtake S, Nakaseko C, Takahashi M, Kimura Y, Iwanaga M, Asou N, Naoe T; Japan Adult Leukemia Study Group.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 105
Pages: 97-104
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Role of hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia: a retrospective analysis of JALSG-APL97.2013
Author(s)
Fujita H, Asou N, Iwanaga M, Hyo R, Nomura S, Kiyoi H, Okada M, Inaguma Y, Matsuda M, Yamauchi T, Ohtake S, Izumi T, Nakaseko C, Ishigatsubo Y, Shinagawa K, Takeshita A, Miyazaki Y, Ohnishi K, Miyawaki S, Naoe T; Japan Adult Leukemia Study Group.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 104
Pages: 1339-1345
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A high serum uric acid level is associated with poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia.2013
Author(s)
Yamauchi T, Negoro E, Lee S, Takai M, Matsuda Y, Takagi K, Kishi S, Tai K, Hosono N, Tasaki T, Ikegaya S, Inai K, Yoshida A, Urasaki Y, Iwasaki H, Ueda T.
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 33
Pages: 3947-3951
Peer Reviewed
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[Journal Article] Detectable Wilms' tumor-1 transcription at treatment completion is associated with poor prognosis of acute myeloid leukemia: a single institution's experience.2013
Author(s)
Yamauchi T, Negoro E, Lee S, Takai M, Matsuda Y, Takagi K, Kishi S, Tai K, Hosono N, Tasaki T, Ikegaya S, Yoshida A, Urasaki Y, Iwasaki H, Ueda T.
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 33
Pages: 3335-3340
Peer Reviewed
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[Journal Article] Utility of PCR amplification and DNA microarray hybridization of 16S rDNA for rapid diagnosis of bacteremia associated with hematological diseases.2013
Author(s)
Negoro E, Iwasaki H, Tai K, Ikegaya S, Takagi K, Kishi S, Yamauchi T, Yoshida A, Urasaki Y, Shimadzu M, Ueda T.
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Journal Title
Int J Infect Dis
Volume: 17
Pages: e271-6
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Higher serum uric acid levels are associated with poorer overall survival in patients with acute myeloid leukemia.2013
Author(s)
山内高弘, 根来英樹, 李 心, 高井美穂子,松田安史, 高木和貴, 田居克規, 細野奈穂子, 池ヶ谷諭史, 浦崎芳正 吉田 明, 岩崎博道, 上田孝典
Organizer
第75回日本血液学会総会
Place of Presentation
北海道、ロイトン札幌（国内発表）
Year and Date
20131011-20131013
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