2011 Fiscal Year Research-status Report
上皮成長因子受容体阻害剤耐性肺癌におけるＰＩ３キナーゼ経路を中心とした耐性克服
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23501311
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
猶木 克彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40265806)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | 耐性肺癌 / 上皮成長因子受容体阻害剤 / PI3キナーゼ / 分子標的治療 |
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| Research Abstract |
１）当研究室で作成したEGFR阻害剤耐性肺癌細胞株（HCC827、PC9由来）を使用し、EGFR経路とともにFGF/FGFR経路に注目し、特異的阻害剤やsiRNAを用いて、最大の効果を及ぼす組み合わせを検討した。近年FGF/FGFR経路が注目されていることから、各種FGFおよびFGFRのmRNA発現を検討し、EGFR阻害剤耐性PC9における発現の差異を基に、標的となるFGF、FGFRを検討した。EGFR経路阻害剤、FGF/FGFR阻害剤またはsiRNAを併用し、細胞株への影響、特に細胞増殖の変化を観察した。活性型リン酸化蛋白質特異的抗体を用いたウェスタンブロットおよび免疫染色によりその経路の活性状態を評価した。一方、EGFR感受性細胞株において、FGF添加によるEGFR耐性化の発現を検討した。これらを総合的に検討することで、EGFR阻害剤耐性肺癌における他の増殖シグナルの関与を明らかにし、新たな治療標的となる可能性をさらに追求し、患者さんの予後改善に寄与する治療を開発したい。これらEGFR阻害剤耐性肺癌細胞株の肺癌関連がん抑制遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化に関して、Methyl profilerTM PCR systemおよびMethylightの手法により定量的に評価し、シグナル伝達経路に関連したDNAメチル化の変化について検討した。その一部は2011年日本癌学会総会において発表した（寺井、猶木ら）。２）EGFR阻害剤使用後、増悪を認めた患者さんから腫瘍検体を採取し、EGFR、FGF/FGFR経路を含むシグナル伝達経路の活性化の変化を検討している。これらの検体を使用し、肺癌に関連するがん抑制遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化をも評価し、EGFR阻害剤耐性肺癌臨床検体におけるシグナル伝達経路に関連したDNAメチル化の変化も今後、検討して行きたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EGFR阻害剤耐性化肺癌細胞株における新規標的経路に関してのsiRNAや特異的阻害剤による検討が順調に進行している。EGFR阻害剤耐性肺癌の臨床検体の収集と、その耐性に関与するシグナル伝達経路の検討も進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、EGFR阻害剤耐性化肺癌細胞株における新規標的経路に関してのsiRNAや特異的阻害剤による検討を行う。EGFR阻害剤耐性肺癌の臨床検体の収集と、その耐性に関与するシグナル伝達経路の検討をさらに進めていく。今後、現在注目されているFGF/FGFR経路との関連を中心に検討を深めていく予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
未使用額の発生は効率的な既存の資料・資材の利用と、効率的な物品調達を行った結果であり、次年度の消耗品購入に充てる予定である。
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