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2012 Fiscal Year Research-status Report

Hedgehogによる白血病幹細胞維持の分子メカニズム

Research Project

Project/Area Number 23501312
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

岡部 聖一  東京医科大学, 医学部, 講師 (40366109)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 木口 亨  東京医科大学, 医学部, 助教 (70453727)
Keywords分子標的治療
Research Abstract

本研究では、がん幹細胞の維持に関与すると報告されている、Hedgehog-Gliシグナルに着目し、慢性骨髄性白血病における、治療後に残存する幹細胞に対して、Hedgehog-Gliシグナルのバイオロジカルな意義と他の因子とのクロストークを検討した。また、Hedgehog阻害薬を中心とした薬剤の効果とシグナル伝達の検索、Hedgehog阻害とABL阻害薬による、白血病幹細胞への作用や発現の検討を行った。まず患者サンプル、Ph陽性白血病細胞細胞株でHedgehogシグナル(Shh、Gli1、Gli2)の発現を確認した。次にHedgehog-Gli阻害薬であるGDC-0449を用い、白血病細胞の形態変化、コロニーアッセイによる増殖能の検討、FACSによる、アポトーシスアッセイ、イムノブロットによる検証を行った。またfeeder cellの存在下で、培養で細胞の増殖が促進されることを確認した。この系では、Hedgehog-Gliの発現の増加がイムノブロット法により確認された。次にSHHの投与では、腫瘍細胞増殖能が増強した。またfeeder cellの存在下では、ABL阻害薬による、アポトーシス誘導は減少し、GDC-0449とABL阻害薬の併用が、抗腫瘍効果を増強することを見いだした。またABL阻害薬とHedgehog阻害薬併用の効果をin vivoで確認した。以上をまとめ、論文として報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

患者サンプルの収集も含め、計画どおりに進行するものと考える。さらに、Hedgehog-Gliが、CML細胞の維持に関与する可能性を示唆する結果が得られており、このことから、少なくとも新しい調節機構が存在することを示す成果が、今後も得られると期待できる。

Strategy for Future Research Activity

今までの結果を総括し、Hedgehog-Gliの作用を培養細胞株、動物実験を用いて検討し、その機序を明らかにする。また、白血病幹細胞の維持進展に関与する分子を明らかにし、阻害薬の開発と臨床へのフィードバックを行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

1.白血病細胞移植マウスによる、Hedgehog-Gliの機能解析
Ph陽性骨髄細胞を採取し、マウスに移植する。移植後に体重、脾臓の重量、血液中の細胞に関して検討する。白血病発症の確認後、imatinib、dasatinib、nilotinib、cyclopamine、GDC-0449存在下でメチルセルロースによるコロニーアッセイを行う。また白血病発症マウスに対し、imatinib、dasatinib、nilotinib、cyclopamine、GDC-0449の併用投与を行い、生存率の検証を行い、GFPをマーカーとして、微小残存病変とHedgehog-Gliの関係について検討する。

  • Research Products

    (8 results)

All 2013 2012

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Combination of ponatinib with Hedgehog antagonist vismodegib for therapy-resistant BCR-ABL1-positive leukemia.2013

    • Author(s)
      Katagiri S, Tauchi T, Okabe S, Minami Y, Kimura S, Maekawa T, Naoe T, Ohyashiki K.
    • Journal Title

      Clin Cancer Res.

      Volume: 19 Pages: 1422-32

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-12-1777.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of the hedgehog inhibitor GDC-0449, alone or in combination with dasatinib, on BCR-ABL-positive leukemia cells.2012

    • Author(s)
      Okabe S, Tauchi T, Tanaka Y, Katagiri S, Ohyashiki K.
    • Journal Title

      Stem Cells Dev.

      Volume: 21 Pages: 2939-48

    • DOI

      doi: 10.1089/scd.2012.0016.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Activity of the Aurora Kinase Inhibitor, MLN8237 (alisertib) Alone or in Combination with Ponatinib Against Imatinib-Resistant BCR-ABL-Positive Cells2012

    • Author(s)
      Okabe Seiichi, Tauchi Tetsuzo, Katagiri Seiichiro, Tanaka Yuko, Ohyashiki Kazuma
    • Organizer
      AMER SOC HEMATOLOGY
    • Place of Presentation
      Atlanta
    • Year and Date
      20121208-20121211
  • [Presentation] Combining ABL1 Kinase Inhibitor, Imatinib and the Jak Kinase Inhibitor TG101348: A Potential Treatment for Residual BCR-ABL Positive Leukemia Cells2012

    • Author(s)
      Okabe Seiichi, Tauchi Tetsuzo, Katagiri Seiichiro, Tanaka Yuko, Ohyashiki Kazuma
    • Organizer
      AMER SOC HEMATOLOGY
    • Place of Presentation
      Atlanta
    • Year and Date
      20121208-20121211
  • [Presentation] Targeting the Hedgehog Signaling Pathway Limits the Self-Renewal of BCR-ABL1 Positive Leukemia Cells: Molecular Mechanisms2012

    • Author(s)
      Tetsuzo Tauchi, Seiichiro Katagiri, Seiichi Okabe, Yosuke Minami, Tomoki Naoe, Kazuma Ohyashiki
    • Organizer
      AMER SOC HEMATOLOGY
    • Place of Presentation
      Atlanta
    • Year and Date
      20121208-20121211
  • [Presentation] Combined effects of Ponatinib and Dasatinib against T315I mutant forms of BCR-ABL12012

    • Author(s)
      Tauchi Tetsuzo, Katagiri Seiichiro, Okabe Seiichi, Kimura Shinya, Maekawa Taira, Ohyashiki Kazuma
    • Organizer
      臨床血液
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20121019-20121021
  • [Presentation] Targeting the Hedgehog pathway in therapy-resistant BCR-ABL1 positive leukemia with ponatinib2012

    • Author(s)
      Katagiri Seiichiro, Tauchi Tetsuzo, Okabe Seiichi, Kimura Shinya, Maekawa Taira, Ohyashiki Kazuma
    • Organizer
      臨床血液
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20121019-20121021
  • [Presentation] Co-treatment with ponatinib and HDAC inhibitor vorinostat: A treatment for Ph-positive cells2012

    • Author(s)
      Okabe Seiichi, Tauchi Tetsuzo, Kimura Shinya, Maekawa Taira, Ohyashiki Kazuma
    • Organizer
      臨床血液
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20121019-20121021

URL: 

Published: 2014-07-24  

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