大腸がん化学予防における核内受容体とその標的因子の分子メカニズムの解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23501324
• Research Institution: Health Sciences University of Hokkaido
• Principal Investigator: 増田 園子 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (90157206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 卓二 岐阜大学, 医学部, 非常勤講師 (40126743) ; 小山内 誠 高知大学, 医歯学系, 准教授 (60381266) ; 寺崎 将 北海道医療大学, 薬学部, 講師 (10391195)
• Keywords: 大腸がん幹細胞 / 核内受容体 / ビタミンD / 薬物代謝酵素 / がん幹細胞標的分子 / 分子イメージング / がん化学予防

Research Abstract

平成25年度本研究課題の研究実績の概要は以下のとおりである。
平成24年度の成果を踏まえ、大腸がん化学予防における核内受容体及び標的因子の同定と発がんにおける機能解析を進めた。大腸がん幹細胞及び大腸がん病態モデルの系で標的遺伝子の同定を進め、ビタミンＤ、レチノイン酸、高極性キサントフィルなどの低分子脂溶性シグナルを介する標的因子の応答経路並びに病態における役割の解明を進めた。
大腸がん幹細胞の特異的マーカータンパク質に着目し、CD44 陽性細胞、EpCAMhigh細胞をがん幹細胞としてフローサイトメーター (FACS)により単離した。免疫不全マウスへの移植による腫瘍形成能、スフェロイド形成能、薬剤耐性能を指標に、大腸がん幹細胞特性を評価した。APCMinマウス及びCD44 (+)/EpCAMhigh大腸がん細胞に対する核内受容体(VDR、RAR、RXR、PPARγ、PPARα、PPARβ/δ)、Akt/PI3K及びWnt/β-Catenin経路の遺伝子･タンパク質発現を網羅解析し、大腸がん幹細胞の標的分子、標的経路、バイオマーカーを探索した。大腸がん幹細胞の特徴、特性を明らかにするために、細胞周期やプロテアソーム活性を指標とする選択的単離とライブセルイメージングにより大腸がん幹細胞の分子挙動を追跡した。
前年度から引き続き、細胞単位でのビタミンD欠乏に伴う発がんの分子機構を解明するため、ビタミンＤ代謝酵素であるCYP24A1に着目し、その発がん過程における役割を研究中である。期間内に、CYP24A1が広範ながん組織で非調節性に高発現することを見出した。また、CYP24A1の過剰発現に伴う腫瘍内微小環境でのビタミンＤ不足は、腫瘍細胞の悪性形質の獲得と密接に関連することを証明するデータを蓄積中である。本研究の展開から、CYP24A1が新規のがん遺伝子であることを証明し、CYP24A1を標的とする全く新しい治療戦略の創出を目指す基盤的情報を得た。

Research Products

• [Journal Article] Sesamol suppresses cyclooxygenase-2 transcriptional activity in colon cancer cells and modifies intestinal polyp development in Apc Min/+ mice. (2014)
  • Author(s): Satomi Shimizu, Gen Fujii, Mami Takahashi, Ruri Nakanishi, Masami Komiya, Misato Shimura, Nobuharu Noma, Wakana Onuma, Masaru Terasaki, Tomohiro Yano, and Michihiro Mutoh
  • Journal Title: J. Clin. Biochem. Nutr. Volume: 54 Pages: 95-101
  • DOI: 10.3164/jcbn.13-91.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical-induced Carcinogenesis. (2013)
  • Author(s): Takuji Tanaka, Masahito Shimizu, Takahiro Kochi, and Hisataka Moriwaki
  • Journal Title: J. Exp. Clin. Med. Volume: 5 Pages: 203-209
  • DOI: 10.1016/ j.jecm.2013.10.009.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced development of azoxymethane-induced colonic preneoplastic lesions in hypertensive rats. (2013)
  • Author(s): Takahiro Kochi, Masahito Shimizu, Tomohiko Ohno, Atsushi Baba, Takafumi Sumi, Masaya Kubota, Yohei Shirakami, Hisashi Tsurumi, Takuji Tanaka, and Hisataka Moriwaki
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 14 Pages: 14700-14711
  • DOI: 10.3390/ijms140714700.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CD44 発現と大腸がん幹細胞形質の相関性 (2014)
  • Author(s): 寺崎 将、増田園子
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20140328-20140330
• [Presentation] : Functional roles of Wnt/β-catenin pathway regulating growth and maintenance of colonospheres. (2014)
  • Author(s): S. Masuda, S. Inoue, Y. Ohmura, M. Ono, K. Takagi, M. Nakagawa, K. Nakamura, Y. Mikami, S. Yamamoto, K. Sawada, Y. Hamazaki, S. Maeda, and M. Terasaki
  • Organizer: 4th International Symposium on Carcinogenic Spiral
  • Place of Presentation: Sapporo
  • Year and Date: 20140210-20140211
• [Presentation] マウス大腸発癌に及ぼすデオキシコール酸の影響 (2014)
  • Author(s): 久野壽也、田中卓二、内木 綾、佐藤慎哉、鈴木周五、高橋 智
  • Organizer: 第30回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 20140130-20140131
• [Presentation] Functional roles of CD44 and EpCAM in the development of colorectal cancer stem cells. (2013)
  • Author(s): Masaru Terasaki and Sonoko Masuda
  • Organizer: 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] : C57BL/KsJ-db/db-ApcMin/+ mice are useful model animals for investigating colorectal carcinogenesis associated with obesity and diabetes. (2013)
  • Author(s): Masaya Kubota, Hata Kazuya, Masahito Shimizu, Atsushi Baba, Tomohiko Ohno, Takahiro Kochi, Yohei Shirakami, Takuji Tanaka, Hisataka Moriwaki
  • Organizer: 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 4’-Geranyloxyferulic acid-L-NAME suppresses inflammation-associated colorectal carcinogenesis in mice. (2013)
  • Author(s): Takuji Tanaka, Takahiro Kochi, Masahito Shimizu, Shigeyuki Sugie, and Hisataka Moriwaki
  • Organizer: 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] Deoxycholic acid, secondary bile acid promotes AOM-induced colorectal carcinogenesis in distal colon of mice but not proximal colon. (2013)
  • Author(s): Toshiya Kuno, Takuji Tanaka, Manabu Takamatsu, Yuichiro Hatano, Hiroyuki Tomita, Yoshinobu Hirose, Akihiro Hirata, and Akira Hara
  • Organizer: 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 4’-Geranyloxyferulic acid-L-NAME suppresses inflammation-associated colorectal carcinogenesis in mice. (2013)
  • Author(s): Takuji Tanaka, Takahiro Kochi, Takayuki Mori, Masahito Shimizu, and Hisataka Moriwaki
  • Organizer: 第20回日本がん予防学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130705-20130706
• [Presentation] ニコチンはレチノイン酸代謝酵素CYP26A1の発現を低下させ乳癌の進行を抑制する (2013)
  • Author(s): 小山内誠、李康弘
  • Organizer: 第102回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20130606-08
• [Presentation] ヒト大腸がん幹細胞の単離と特性解析 (2013)
  • Author(s): 西川亮太、近野 優、舘岡さおり、佐藤隆太郎、佐藤永楽、工藤成美、加藤雄也、田中耕太、寺崎 将、増田園子
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第140回例会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20130518-20130519
• [Presentation] Cancer stem cell標的薬の迅速評価法の開発 (2013)
  • Author(s): 田中耕太、加藤雄也、工藤成美、佐藤永楽、佐藤隆太郎、舘岡さおり、近野 優、西川亮太、寺崎 将、増田園子
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第140回例会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20130518-20130519
• [Presentation] 分子イメージングによるがん幹細胞の特性解析 (2013)
  • Author(s): 加藤雄也、工藤成美、佐藤永楽、佐藤隆太郎、舘岡さおり、近野優、西川亮太、田中耕太、寺崎将、増田園子
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第140回例会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20130518-19
• [Presentation] Fucoxanthinolによる大腸がん幹細胞アポトーシス誘導作用とそのメカニズム (2013)
  • Author(s): 寺崎 将、前多隼人、増田園子
  • Organizer: 日本ビタミン学会第65回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130517-20130518