2014 Fiscal Year Annual Research Report
ゲノム網羅的関連解析により導かれた胃がん発生抑制分子経路の解明とその創薬への応用
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23501327
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
佐伯 宣久 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (80466200)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2015-03-31
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| Keywords | 胃がん / 胆のうがん / がん抑制遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではprostate stem cell antigen (PSCA) 遺伝子ががん抑制的に機能する分子機構の解明を試みた。PSCAタンパクと結合するタンパクの同定がその重要な手掛かりとなると考え、前年度に引き続き26年度もその同定のための解析を行ったが同定にはいたらず、タンパク以外の分子と結合する可能性が考えられた。しかしながら、PSCAを導入した胆のうがん細胞の接種によりマウスで形成された腫瘍の遺伝子発現解析の結果、IL8遺伝子やS100A9遺伝子など炎症・免疫関連の遺伝子がPSCAにより誘導されることが明らかとなり、それらの遺伝子がPSCAシグナル伝達経路の下流で機能している可能性が示唆された。また、PSCAの遺伝子発現を抑制する機能を持つ一塩基多型(SNP) rs2294008のTアレルが、転写抑制機能を持つことで知られている転写因子YY1の結合配列を構成することがわかり、レポーターアッセイの結果、TアレルがYY1を介してPSCAの発現を抑制することが示された。Tアレルは胃がんのリスクと関連するが、このアレルを持つ人は、胃がん抑制的に機能するPSCA遺伝子の胃粘膜上皮細胞での発現が抑制され、胃がんを発症しやすくなるものと推察された。
また、PSCAは胃がん由来培養細胞以外に胆のうがん由来培養細胞でもがん抑制効果を持つことも明らかとなり、同遺伝子は前立腺がんなどのがんではがん促進的に機能するのに対し、胃がんと胆のうがんではがん抑制的に機能することが示唆された。
加えて、同遺伝子が発現する正常組織を探索したところ、胆のう上皮、膵臓ランゲルハンス島、脳での発現が確認され、これまで報告されていなかった新たなPSCA発現組織を明らかにした。
同遺伝子の機能はまだ十分には解明されていないが、本研究によりPSCAの機能について多くの新しい知見を得ることができた。
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