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2013 Fiscal Year Annual Research Report

タンパク質SUMO化を標的としたケミカルバイオロジー研究

Research Project

Project/Area Number 23510288
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

伊藤 昭博  独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859)

KeywordsSUMO / 阻害剤 / 抗がん剤 / 脱SUMO化酵素
Research Abstract

細胞のがん化におけるタンパク質SUMO化の役割を、ケミカルバイオロジー的手法を用いて明らかにすることを目的とし、主に以下の4点について研究を推進した。
1. SUMO E2阻害剤spectomycin B1の抗がん活性。天然物であるspectomycin B1をSUMO E2阻害剤として同定した。さらにspectomycin B1あるいはSUMO E2ノックダウンはホルモン依存的な乳がん細胞の増殖を抑制することを明らかにし、spectomycin B1のようなSUMO E2を阻害する低分子化合物は抗乳がん剤として有望であることを示した。
2. 新規SUMO化阻害剤の探索。ハンカチノキの葉の抽出物のSUMO化阻害活性成分としてエラグ酸とダビジインを同定した。特に、ダビジインのIC50は0.15 μMであり、これまでで最も強いSUMO化阻害の同定に成功した。加えて、インシリコスクリーニングを用いて、新規構造を有する複数のSUMO E1阻害剤の同定に成功した。
3. 脱SUMO化酵素SENP阻害剤の探索。In situ 脱SUMO化アッセイを用いて、SENP1を選択的に阻害する複数の化合物の同定に成功した。そのうち、最も強いSENP1阻害活性を示す化合物について詳細な解析を行った。本化合物は、細胞レベルでも脱SUMO化阻害活性を示し、さらに低酸素微小環境下のがん細胞の生存に重要な転写因子HIF-1αの活性を減少させることを見出した。加えて、インシリコスクリーニングを用いて、新規構造を有するSENP2阻害剤の同定に成功した。
4. SUMO-SIM結合阻害剤の探索。インシリコスクリーニングを用いて、世界初のSUM-SIMの結合を阻害する低分子化合物の同定に成功した。さらに、スプリットルシフェラーゼの原理を応用したin vitroおよびin vivoでHTS可能なアッセイ系の構築に成功し、化合物ライブラリーからSUMO-SIM阻害剤の探索を可能にした。

Research Products

(11 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article Presentation Remarks

  • [Journal Article] Assay methods for small ubiquitin-like modifier (SUMO)-SUMO-interacting motif (SIM) interactions in vivo and in vitro using a split-luciferase complementation system.2014

    • Author(s)
      Hirohama M, Voet AR, Ozawa T, Saitoh H, Nakao Y, Zhang KY, Ito A, Yoshida M.
    • Journal Title

      Anal. Biochem.

      Volume: 448 Pages: 92-94

    • DOI

      10.1016/j.ab.2013.12.009.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of protein SUMOylation by davidiin, an ellagitannin from Davidia involucrata.2014

    • Author(s)
      Takemoto M, Kawamura Y, Hirohama M, Yamaguchi Y, Handa H, Saitoh H, Nakao Y, Kawada M, Khalid K, Koshino H, Kimura KI, Ito A, Yoshida M.
    • Journal Title

      J. Antibiot

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1038/ja.2013.142.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of 1,2,5-Oxadiazoles as a New Class of SENP2 Inhibitors Using Structure Based Virtual Screening.2014

    • Author(s)
      Kumar A, Ito A, Takemoto M, Yoshida M, Zhang KY.
    • Journal Title

      J. Chem. Inf. Model.

      Volume: 54 Pages: 870-880

    • DOI

      10.1021/ci4007134.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Discovery of small molecule inhibitors targeting the SUMO-SIM interaction using a protein interface consensus approach2014

    • Author(s)
      Voet AR, Ito A, Hirohama M, Matsuoka S, Tochiode N, Kigawa T, Yoshida M, Zhang KY.
    • Journal Title

      MedChemComm

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of quinazolinyloxy biaryl urea as a new class of SUMO activating enzyme 1 inhibitors.2013

    • Author(s)
      Kumar A, Ito A, Hirohama M, Yoshida M, Zhang KY.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      Volume: 23 Pages: 5145-5149

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2013.07.022.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Spectomycin B1 as a novel SUMOylation inhibitor that directly binds to SUMO E2.2013

    • Author(s)
      Hirohama M, Kumar A, Fukuda I, Matsuoka S, Igarashi Y, Saitoh H, Takagi M, Shin-ya K, Honda K, Kondoh Y, Saito T, Nakao Y, Osada H, Zhang KY, Yoshida M, Ito A.
    • Journal Title

      ACS Chem. Biol.

      Volume: 8 Pages: 2635-2642

    • DOI

      10.1021/cb400630z.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] タンパク質SUMO化を標的とした化合物の同定とその抗がん活性2014

    • Author(s)
      伊藤昭博
    • Organizer
      新学術領域研究 天然物ケミカルバイオロジー地区ミニシンポジウム 「化学と生物学の壁と打開策:次世代天然物ケミカルバイオロジー研究の開拓へ」
    • Place of Presentation
      和光
    • Year and Date
      20140301-20140301
  • [Presentation] タンパク質SUMO化を標的とした阻害剤の探索―タンパク質SUMO化酵素阻害剤およびSUMO-SIM結合阻害剤について―2014

    • Author(s)
      伊藤昭博
    • Organizer
      第11回SUMO研究会
    • Place of Presentation
      和光
    • Year and Date
      20140110-20140111
  • [Presentation] タンパク質SUMO化を標的とした化合物の探索2013

    • Author(s)
      伊藤昭博、吉田稔
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2013-09-11
  • [Presentation] 脱SUMO化酵素SENP1阻害剤の探索2013

    • Author(s)
      伊藤昭博、掛谷秀昭、吉田稔
    • Organizer
      第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2013-06-13
  • [Remarks] 理化学研究所 環境資源科学研究センター ケミカルゲノミクス研究グループ

    • URL

      http://www.riken.jp/research/labs/csrs/chem_genom/

URL: 

Published: 2015-05-28  

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