2011 Fiscal Year Research-status Report
四級アンモニウムフルオリド類に促進される標識反応の開発とイメージングへの応用
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23510289
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
加藤 孝一 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 脳病態統合イメージングセンター, 室長 (50382198)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | 炭素１１ / アミノ酸 / イブプロフェン / 四級アンモニウムフルオリド / ＰＥＴ |
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| Research Abstract |
１１Ｃ標識アミノ酸はポストＦＤＧ－ＰＥＴ候補の代表的な腫瘍ＰＥＴプローブである。しかし、標識合成が１１Ｃ－メチオンニンを除いて困難であること、１１Ｃ－メチオンニンも代謝的な脱１１Ｃ－メチル化が生じ良好な画像が得られるわけではないことから、腫瘍ＰＥＴプローブとしての開発が進んでいない。本研究では１１Ｃ標識アミノイソ酪酸（１１Ｃ－ＡＩＢ）の合成研究に取り組み、堅牢で汎用性の高いワンポット合成法の開発に成功した。腫瘍モデルマウスに対する１１Ｃ－ＡＩＢのＰＥＴを撮像し、１１Ｃ－ＡＩＢの腫瘍への集積が１１Ｃ－メチオンニンだけでなく１８Ｆ－ＦＤＧと比べて高くなることを明らかにした。１１Ｃ－ＡＩＢは１１Ｃ－メチオンニンと異なりアミノ酸代謝を受けないため腫瘍の集積画像が安定しており、臨床研究における利用価値も高いと考えられる。 イブプロフェンは代表的な抗炎症薬で一般的な感冒薬としても広く利用されているが、その詳細な作用機序については明らかにされていない。イブプロフェンとシクロオキシゲナーゼ活性との関連を評価することを目的として、イブプロフェンのそれぞれの光学異性体を１１Ｃで標識合成し、関節炎モデルマウスを用いたＰＥＴによりその薬物動態を追跡した。その結果、以外にもシクロオキシゲナーゼ阻害作用を示すＳ体と示さないＲ体間で動態に差がなく、いずれの異性体ともに同様に炎症部位に高い集積を示した。これはイブプロフェンが血中アルブミンと強い相互作用していることが原因と考えられ、現在、この強いタンパク結合の性質を利用して、脳血流プローブとしての開発を行っている。 四級アンモニウムフルオリド類を利用した合成研究としては、新たにテトラブチルアンモニウムビフルオリドが温和な塩基として酸性度の非常に高い活性メチレン化合物のメチル化に有効であることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１１Ｃ－ＡＩＢの標識合成および腫瘍モデル動物のＰＥＴによる評価を計画し、１１Ｃ－ＡＩＢの標識合成法の開発に成功し論文発表した。また、腫瘍モデル動物ＰＥＴの研究から、１１Ｃ－ＡＩＢが腫瘍に高集積するＰＥＴプローブであることを見出した。１１Ｃ－イブプロフェンの光学異性体を光学分割により合成し、関節炎モデル動物のならびにＰＥＴによる評価から両異性体間で動態にほとんど差がないことを明らかし、論文発表した。新しいフルオリド塩基としてテトラブチルアンモニウムビフルオリドの有用性を明らかにした。以上の通り、当初計画していた研究を順調に達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
２４年度以降についても当初の計画に従い研究を実施する。１１Ｃ－ＡＩＢが腫瘍モデル動物に高集積するＰＥＴプローブであったことから、今後、ヒト研究に向けた評価を行う。また、１１Ｃ－ＡＩＢ以外のアミノ酸の腫瘍ＰＥＴ研究についても取り掛かる。１１Ｃ－イブプロフェンの炎症部位への集積はタンパク結合に強く依存していることから、この動態特性を活かしたプローブとしても開発を行う。テトラブチルアンモニウムビフルオリドのメチル化反応を利用した小分子の標識合成法を開発する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
１１Ｃ－ＡＩＢ、１１Ｃ－イブプロフェン等の標識合成に必要となる試薬、ガラス器具、等の購入に研究費を使用する。ＰＥＴ研究に必要な実験動物等に研究費を使用する。また研究成果の報告として学科発表等の旅費および参加費、ならびに論文投稿の英文公正等に研究費を使用する。
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[Journal Article] [11C]Sorafenib: radiosynthesis and preliminary PET study of brain uptake mediated by P-glucoprotein and breast cancer resistance protein2011
Author(s)
Asakawa C, Ogawa M, Kumata K, Fujinaga M, Kato K, Yamasaki T, Yui J, Kawamura K, Hatori A, Fukumura T, Zhang MR
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem. Lett.
Volume: 21
Pages: 2220-2223
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Efficient radiosynthesis of [11C]sorafenib using [11C]phosgene as a labeling agent2011
Author(s)
Asakawa C, Ogawa M, Kumata K, Fujinaga M, Kato K, Yamasaki T, Yui J, Hatori A, Fukumura T, Zhang MR
Organizer
19th International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences
Place of Presentation
VU University, Amsterdam, Netherland
Year and Date
2011.8.28-9.2
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