アフリカトリパノソーマの薬剤標的「シアン耐性酸化酵素」の酵素反応機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23570131
• Research Institution: Kyoto Institute of Technology
• Principal Investigator: 志波 智生 京都工芸繊維大学, 工芸科学研究科, 准教授 (80401206)
• Keywords: トリパノソーマ / diironタンパク質 / 膜表在型タンパク質 / アスコフラノン / X線結晶構造解析

Research Abstract

本研究は、アフリカ睡眠病の薬剤標的タンパク質であるトリパノソーマのシアン耐性酸化酵素(TAO)の結晶構造、及びTAOと薬剤のリード化合物である阻害剤との複合体の結晶構造を明らかにすることによって、実用的な薬剤候補となる阻害剤の開発を目的としている。TAOは膜表在型の二核鉄を有するユニークな特徴をもつタンパク質であり、これまでに構造解析の例はない。以下に、本年度及び研究期間全体の成果を示す。
･研究期間全体を通じて、TAOの酸化型、TAOとアスコフラノン誘導体であるAF2779OHとの複合体及び別のアフコフラノン誘導体であるコレトクロリンBとの複合体の結晶構造をそれぞれ2.85, 2.6, 2.3Å分解能で結晶構造を決定し、それらの成果をまとめて論文にすることができた(Shiba T et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110, 4580)。これは、膜表在型の二核鉄タンパク質の構造としては初めての報告である。また、AF2779OHは、トリパノソーマに感染させたマウスを完全に治癒することを確認しているので、実用的な薬剤開発を進める上での重要な成果である。
･TAOの結晶構造が明らかになったので、シアン耐性酸化酵素の構造と機能についての総説をまとめることができた(Moore AL, Shiba T et al., Annu. Rev. Plant Biol.,2013, 64, 637 and Young L, Shiba T et al., Biochem Soc Trans. 41, 1305-1311 (2013))。

Research Products

• [Journal Article] Anemia amelioration by lactose infusion during trypanosomosis could be associated with erythrocytes membrane de-galactosylation (2014)
  • Author(s): Balogun EO, Balogun JAB, Yusuf S, Inuwa HM, Ndams IS, Sheridan P, Inaoka DK, Shiba T, Harada S, Kita K, Esievo KAN, Nok AJ.
  • Journal Title: Veterinary Parasitology Volume: 199 Pages: 259-263
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 希少疾病のアカデミア創薬 – グローバルオーファンドラッグ創成をめざして – (2014)
  • Author(s): 北潔, 志波智生, 原田繁春
  • Journal Title: 実験医学増刊 Volume: 32 Pages: 210-215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biochemical characterization of highly active Trypanosoma brucei gambiense glycerol kinase, a promising drug target (2013)
  • Author(s): Balogun EO, Inaoka DK, Shiba T, Kido Y, Nara T, Aoki T, Honma T, Tanaka A, Inoue M, Matsuoka S, Michels PA, Harada S, Kita K.
  • Journal Title: J. Biochemistry Volume: 154 Pages: 77-84
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アフリカ睡眠病治療薬の候補化合物と標的タンパク質との複合体構造 (2013)
  • Author(s): 志波智生, 高橋元, 原田繁春, 斎本博之, 城戸康年, 稲岡ダニエル健, 北潔.
  • Journal Title: 日本結晶学会誌 Volume: 55 Pages: 254-259
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unraveling the heater: new insights into the structure of the alternative oxidase (2013)
  • Author(s): Moore AL, Shiba T, Young L, Harada S, Kita K, Ito K
  • Journal Title: Annu. Rev. Plant Biol. Volume: 64 Pages: 637-663
  • DOI: 10.1146/annurev-arplant-042811-105432
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The alternative oxidases: simple oxidoreductase proteins with complex functions (2013)
  • Author(s): Young L, Shiba T, Harada S, Kita K, Albury MS, Moore AL
  • Journal Title: Biochem Soc Trans. Volume: 41 Pages: 1305-1311
  • DOI: 10.1042/BST20130073
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アフリカトリパノソーマの薬剤標的「シアン耐性酸化酵素Trypanosome Alternative Oxidase (TAO)」の結晶構造解析 (2013)
  • Author(s): 志波智生、高橋元、城戸康年、稲岡ダニエル健、坂元君年、柘植千明、辰巳涼子、Emmanuel Oluwadare Balogun、奈良武司、青木孝、本間光貴、田仲昭子、井上将行、松岡茂、Anthony L. Moore、斎本博之、原田繁春、北潔
  • Organizer: 第86会日本生化学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20130911-20130913
• [Presentation] アフリカトリパノソーマのシアン耐性酸化酵素 (TAO)と新規阻害剤: フェルレノールとの複合体の結晶構造 (2013)
  • Author(s): 高橋 元, 志波 智生, 上田 慧, 稲岡 ダニエル健, 城戸 康年, 坂元 君年, 柘植 千明, Oluwadare Balogun Emmanuel, 奈良 武司, 青木 孝, 本間 光貴, 田仲 昭子, 井上 将行, 松岡 茂, L. Moore Anthony, 斎本 博之, 原田 繁春, 北 潔
  • Organizer: 第86会日本生化学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20130911-20130913