2011 Fiscal Year Research-status Report
新規ヘム標的タンパク質ＨＳＰ２７の細胞防御制御機構の解明
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23570172
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
加部 泰明 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20397037)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | 金属タンパク質 / ヘム |
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| Research Abstract |
ヘムは酸素運搬、ミトコンドリア呼吸など生体に必須の補欠分子として働くが、過剰なヘムが存在すると細胞毒性を示す事が知られている。しかし、ヘムは赤血球分化の過程で細胞内に数mMも蓄積されるが、この際のヘム毒性の回避機構については不明であった。我々は独自のアフィニティ精製技術を応用して、ヘムに選択的に結合するタンパク質群の網羅的な探索を行っており、いくつかの新規ヘムタンパク質が同定し、ヘムの赤血球分化作用に関わると考えられる新規ヘム結合タンパク質としてHSP27を同定した。HSP27は、細胞内で800kDa以上の大きなホモ多量体構造として存在し、細胞防御作用や細胞分化など様々な生体反応に関わると考えられている。しかし、HSP27の機能制御機構は明らかになっておらず、既知のヘム結合モチーフも存在しないためその結合様式も不明である。申請者は、ヘムがHSP27と結合してその多量体構造を直接解離させる事を新たに見出した。面白い事に、ヘムにより解離したHSP27はシトクロームcと結合し、そのアポトーシス誘導作用を阻害して細胞死を抑制することが分かった。さらに、培養細胞における赤血球分化誘導系において、HSP27の発現をノックダウンすると、分化誘導の抑制と顕著なアポトーシス性の細胞死が見られた。さらに、ゼブラフィッシュの発生においても、HSP27ノックダウンにより赤血球形成が強く抑制されることから、HSP27は赤血球分化における細胞の生存に必須である事が分かった。現在、HSP27の発現を薬剤誘導性に抑制出来るHSP27ノックダウンマウスの作成に成功しており、マウス個体レベルでのHSP27を介した赤血球分化における作用の検証を行っている所である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画1年目の今年度は、HSP27を介したヘムによるタンパク質レベルの制御を明らかとし、細胞レベルでこの作用が赤血球分化に重要な働きをする事を見出している。また、HSP27の発現を薬剤誘導性に抑制出来るHSP27ノックダウンマウスの作成に成功しており、マウス個体レベルでの赤血球分化における役割を検証できる段階に入っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
作成したHSPノックダウンマウスを用いて、胎生期、成長期、性成熟期など様々ステージにおいて薬剤誘導性にHSP27の発現を抑制して、この赤血球分化など生体レベルでの効果を検証し、ヘムを介した新たな制御機構の実証を行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成24年度は、前年度に引き続きHSP27ノックダウンマウスの解析を中心として、動物の維持管理に要する費用、およびタンパク質レベルの細胞レベルの解析のために必要な物品費を主に計上する（1,400,000円を予定）。また得られた研究成果の発表や情報収集のための学会参加の費用の計上を行う（100,000円を予定）。
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[Journal Article] HIF-1α induction suppresses excessive lipid accumulation in alcoholic fatty liver in mice.2011
Author(s)
Nishiyama Y, Goda N, Kanai M, Niwa D, Osanai K, Yamamoto Y, Senoo-Matsuda N, Johnson RS, Miura S, Kabe Y, Suematsu M.
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Journal Title
Journal of Hepatology
Volume: 56
Pages: 441-447
Peer Reviewed
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