2011 Fiscal Year Research-status Report
オキシムの新規還元的環拡大反応による含窒素複素環構築法の新展開と医薬合成への応用
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23590001
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
長 秀連 東北大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (40511910)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | DIBALHによる還元的環拡大反応 |
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| Research Abstract |
平成23年度の研究実施計画に基づいて、水素化ジイソブチルアルミナム(DIBALH)以外にRed-Al, AlH3, AlHCl2, LiAlH4, LiAlH(OtBu)3 に関して、チオクロマン-4-オン オキシムを基質として還元的環拡大反応の比較研究を行った。その結果、水素化ジクロロアルミニウム(AlHCl2)において、DIBALHと同等の収率で環拡大転位生成物を与えることを見いだした。これは、試薬のルイス酸性の度合いが反応収率に影響を与えたものと思われる。そこで、この試薬をさらに5種の基質に対して適応したところ、溶媒をCPMEに代えた場合、芳香環に隣接した位置に窒素原子を有する複素環化合物が80％以上の高収率で得られることを見いだした（論文投稿中）。その反応機構は、DIBALHの反応と同じくヒドロキシルアミン残基およびフェノニウムカチオン中間体（三中心遷移状態）を経由する段階的な反応で進行するものと考えている。次に、オキシムが分子内に二個存在する化合物に関して転位反応を試みたところ、中程度の収率ながら、いっきに5員環から7員環へ n+2員環に転位した化合物が得られた（未発表）過去に報告された転位反応では、n+1員環に転位するが、今回行ったn+2員環への環拡大転位反応は新規であり実例が存在しない。さらに、ビシクロ化合物の立体的な転位反応も検討した。即ち、カンファーあるいはノルカンファーのそれぞれのオキシム体からDIBALHによる3次元的な転位反応を試みたところ、約40-50％の収率で目的の含窒素ビシクロ化合物が得られた（未発表）。このように今年度は、実施計画をほぼ達成できたと思えるが、未発表分に関しては次年度以降に実施例を増やすことにより発表する。一方、海外での招待講演（米国カンサス州立大学およびチエコ国立アカデミー）で、本研究テーマの一部の講演を行い好評であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
実験は困難かと当初思われた計画を、計画以上に上手く進行させることに成功した。自分でも驚くべき成果を挙げたと自負している。多くの興味ある知見が得られたが、結果については未公表のものが多く、24年度にまとめたいと考えている。今までの水素化ジイソブチルアルミナム（DIBALH）に匹敵する高収率で転位生成物を与える水素化ジクロロアルミニウム（AlHCl2）を見出すことに成功した。また、n員環からn+1員環ではなく、n+2員環へと２つ環が拡張する新反応を見出すことができた。ビシクロ化合物の立体的な転位反応、すなわちカンファーあるいはノルカンファーのそれぞれのオキシム体からDIBALHによる3次元的な転位反応も起こすことを見出し、応用の範囲が広がることが判明した。また、オキシム体だけでなく、ヒドロキシルアミン体からも転位することから、予想していた反応機構、フェノニウムカチオン中間体（三中心遷移状態）を経由する段階的な反応で進行するを確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度で得られた知見を用いて、本反応の特徴を最大限に生かして医薬品の短工程合成を達成し、本方法論の有用性を示す。具体的には、AVP拮抗剤（３環性ジベンゾジアゼピン骨格を基本骨格として、それを修飾した化合物でアルギニンバソプレッシン拮抗作用を有する化合物）および前立腺がん治療剤候補化合物（テトラヒドロジベンゾアゾシン骨格を基本骨格として、それを修飾した化合物で、17ベータ ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ３の阻害作用を有する化合物）の合成研究を行う。また初年度で得られた新反応の実施例の追加とその展開を行う予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
申請時に記述した24年度の研究方針に従って実行する。次年度使用額は、平成23年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成24年度請求額とあわせて、次年度に計画している研究の遂行に使用する予定である。
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Research Products
(6 results)
