2011 Fiscal Year Research-status Report
高度に縮環した天然物ステモフォリンの全合成及び構造活性相関研究
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23590003
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
下川 淳 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (60431889)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | 全合成 / ステモフォリン / アルツハイマー病 / アセチルコリン分解酵素阻害薬 |
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| Research Abstract |
アセチルコリン分解酵素阻害薬はアルツハイマー型認知症治療薬としての有効性が既に広く認められている。ステモフォリンは非常に強力なアセチルコリン分解酵素阻害活性を有することが明らかにされ、半合成的な構造活性相関研究からその分子全体の骨格が活性に影響していることが判明している。網羅的な構造活性相関研究を行うには非常に込み入ったカゴ状構造を持つ分子全体を自由に改変できる技術が必要となる。そのために誘導体合成研究を志向した全合成研究及び誘導体合成研究を執り行なうことを目的としている。コリン作動性仮説によればアルツハイマー型認知症は脳内アセチルコリンの減少に由来する。脳内のアセチルコリン分解酵素が可逆的に阻害されることで脳内アセチルコリン量が増加し、その結果起きる脳内コリン作動性神経系の賦活化により認知症の進行を遅らせることが可能になると考えられている。そのため現在ではエーザイ(株)のアリセプトをはじめとするアセチルコリン分解酵素阻害薬がアルツハイマー型認知症に対する治療薬として最も多く使われている。そこで、新たな骨格を有するアセチルコリン分解酵素阻害薬のリード化合物としてステモフォリンの類縁体合成を幅広く行うべく研究を行っている。23年度はステモフォリンの有する特異な縮環骨格におけるアセタール構造を構築することに成功し、残る課題をγ-イリデンテトロン酸骨格の選択的な合成法へと絞ることに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究はおおむね順調であると言える。一つの重要な進展として、目的としていた1,3-双極子環化付加反応が予想通りの選択性にて進行し、所望の立体化学の制御が実際に行えたことが挙げられる。またこの後に窒素-酸素結合の切断と引き続くラクタム環化反応、およびヨウ素化体を経由するカルボニルα位での脱酸素化反応を行うことによって目的の炭素骨格を有する中間体を形成することに成功した。非常に立体化学を制御しづらい骨格と認識されている骨格構築において計画的に高い選択性を実現できたことは注目に値する。この後、特徴的なアセタール骨格を構築するために種々の分子内反応を行った結果、最終的にスルホキシドの脱プロトン化を引き金とする環化反応と、引き続くプメラー反応によってαケトラクトン環を構築できることを見いだしている。これによってステモフォリンの有する最も特徴的で構築の難しい縮環系を、高い選択性を持って構築することに成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ステモフォリンの合成に向けて次の課題は二重結合の立体化学を制御したγ-イリデンテトロン酸骨格の構築である。通常テトロン酸とカルボニル基との反応によって二重結合を構築する場合、高いEZ選択性は期待できないと考えられる。そこで我々は異性化を伴う形での変換を計画している。異性化の際にキレートする金属イオンを適切に配位させることによって、高い選択性を導出することを期待している。このような手法が困難であると判断される場合にも、既存の方法論を応用することにより、合成を行うことのみは実現できるものと考えている。合成が完了した暁には天然体の類縁体を種々合成することを計画している。本合成法は部分的な改変が容易になる形式の合成であるといえる。そのため、類縁体の合成においては多様性が期待できる。このような理由のため、多くの類縁体を合成することを計画に入れている。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
・消耗品としては有機化学実験の基質、反応試剤となる有機試薬及び無機試薬、基質、試薬の溶解、後処理および化合物の精製のために用いる溶剤、フラスコ、冷却管等のガラス器具、化合物精製のための分離用担体が必要となる。・研究代表者、研究分担者、および研究協力者の成果発表のための旅費が必要となる。また研究協力者との研究打合せのための旅費が必要となる。・研究の結果得られる各種サンプルの整理および活性評価のためのサンプル調製のための研究補助に対する謝金が必要となる。また外国語論文原稿の校閲のために、予算が必要となる。・研究協力者との研究打合せのための会議費が必要となる。また研究打合せのための配布資料や研究成果公表のための印刷費が必要となる。各種郵便物およびサンプルの活性評価先への送付のために通信費が必要となる。研究成果をまとめた論文投稿のために投稿料が必要となる。
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