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2012 Fiscal Year Research-status Report

14位エピ化を鍵とした新規タキステロール類の核内受容体アゴニストとしての構造展開

Research Project

Project/Area Number 23590015
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

澤田 大介  帝京大学, 薬学部, 准教授 (00338691)

Keywords国際情報交換(フランス、台湾) / タキステロール / ビタミンD / 有機合成化学 / X線結晶構造解析
Research Abstract

本年度は14-epi-19-nortachysterolの2位ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシプロポキシ置換誘導体の化学合成を行った。ここでは昨年度合成した14-epi-19-nortachysterolの合成法を活用し、A環部には(-)-キナ酸、またはシキミ酸を原料とし、2位にあらかじめヒドロキシプロピル基、ヒドロキシプロポキシ基を導入したビニルスズ化合物と、エノールトリフラートとしたCD環部とのStilleカップリング反応によって合成を達成した。また、上記の合成法を元に、19位のメチル基を復元した、より天然に近い誘導体、すなわち14-epi-tachysterolの化学合成を行った。ここでは、中間体の不飽和エステルをジアゾメタンと環化付加反応させた後、DMF中で加熱することにより熱分解を行い、19位に相当するメチル基を導入し、その後の変換により19位メチル基を持つA環フラグメントを合成した。これを上記と同様にCD環部とのStilleカップリング反応により合成した。
以上、合成した化合物のヒトVDR結合親和性を測定した。その結果、2位ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシプロポキシ置換14-epi-19-nortachysterolで低い親和性を示し、この骨格においては2位置換基の効果はメチル、及びメチレン基とは異なることが分かった。14-epi-tachysterolについても低い親和性を示し、この骨格においては19位のメチル基は親和性に寄与しないことが分かった。
続いて、VDRとの結合様式の解明を行うべく、X線共結晶解析を試みた。14-epi-tachysterol についても14-epi-19-nortachysterol と同様に5,6-及び、7,8-s-trans配置を取ることが分かり、19位のメチル基の有無に関わらず、トリエンの安定性を優先すると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

14-epi-19-Nortachysterolの更なる誘導化を行った。また、14-epi-tachysterolの化学合成を達成し、19位メチル基の導入法を確立することができ、順調に研究計画が進行した。また、合成した新規化合物のヒトVDR結合親和性を測定し、またVDRとのX線共結晶解析を行い、結合様式の解明を行った。その結果、2位置換基の効果についてvitamin D骨格とは異なる効果を明らかにした。また、19位のメチル基の結合様式に対する効果を明らかにし、概ね研究計画通りに進行している。

Strategy for Future Research Activity

昨年度合成した新規化合物のヒトVDRとのX線共結晶解析を行い、非常に興味深い結合様式が明らかとなり、それについての今年度の結果を踏まえ、当初の研究計画に若干の修正を加えることとする。すなわち、今後の誘導体デザインについて側鎖構造、及び1,3位水酸基の修飾よりも、トリエン部が分子構造に与える影響について優先的に研究を進める。具体的には、8,9位を飽和させたtachysterol誘導体の化学合成を行い、それを足がかりとして新規骨格をデザイン、合成し、広くtachysterol類の構造化学についての知見を得ることを目的とし研究を推進する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

本年度に行った研究成果を6月の国際学会(14th Tetrahedron symposium、オーストリア、ウィーン)、11月の二件の国内の学会(反応と合成の進歩シンポジウム、福岡、メディシナルケミストリーシンポジウム、広島)で発表を行う予定である。そのため、旅費を次年度に繰り越し計上した。平成25年度交付金と繰り越した163933円を合わせて、上記学会参加費用と研究用消耗品購入、実験用試薬購入に使用する予定である。

  • Research Products

    (20 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (12 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis of 14-epi-2α-hydroxypropoxy-1α,25-dihydroxy-19-nortachysterol and its hVDR binding2013

    • Author(s)
      Daisuke Sawada, Yuya Tsukuda, Hiroshi Saito, Kenichiro Takagi, Shinji Kakuda, Midori Takimoto-Kamimura, Eiji Ochiai, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
    • Journal Title

      J. Steroid Biochem. Mol. Biol.

      Volume: 121 Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Potent 19-Norvitamin D Analogs for Prostate and Liver Cancer Therapy2012

    • Author(s)
      Atsushi Kittaka, Akihiro Yoshida, Kun-Chun Chiang, Masashi Takano, Daisuke Sawada, Toshiyuki Sakaki, and Tai C. Chen
    • Journal Title

      Future Med. Chem

      Volume: 4 (16) Pages: 2049-2065

    • DOI

      10.4155/fmc.12.130

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and Biological Activities of 1α,4α,25- and 1α,4β,25-Trihydroxyvitamin D3 and Their Metabolism by Human CYP24A1 and UDP-glucuronosyltransferase2012

    • Author(s)
      Daisuke Sawada, Yuya Tsukuda, Kaori Yasuda, Toshiyuki Sakaki, Hiroshi Saito, Ken-ichiro Takagi, Kazuya Takenouchi, Tai C. Chen, G. Satyanarayana Reddy, and Atsushi Kittaka
    • Journal Title

      Chem. Pharm. Bull.

      Volume: 60 Pages: 1343-1346

    • DOI

      10.1248/cpb.c12-00526

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Difference between 14-Epi-previtamin D3 and 14-Epi-19-norprevitamin D3: Their Synthesis and Binding Affinity for Human VDR2012

    • Author(s)
      Daisuke Sawada, Tomoyuki Katayama, Yuya Tsukuda, Nozomi Saito, Hiroshi Saito, Shinji Kakuda, Midori Takimoto-Kamimura, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
    • Journal Title

      Anticancer Res.

      Volume: 32 Pages: 319-326

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] C15-Functionalized 16-Ene-1α,25-dihydroxyvitamin D3 is a New Vitamin D Analog with Unique Biological Properties2012

    • Author(s)
      G. Kumagai, M. Takano, K. Shindo, D. Sawada, N. Saito, H. Saito, S. Kakuda, K. Takagi, M. Takimoto-Kamimura, K. Takenouchi, T. C. Chen and A. Kittaka
    • Journal Title

      Anticancer Res.

      Volume: 32 Pages: 311-318

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 14-エピ-19-ノルタキステロールの合成とVDRリガンド骨格としての可能性2012

    • Author(s)
      澤田大介、佃 勇也、橘高敦史、齋藤 博、角田真二、上村みどり、竹之内一弥
    • Journal Title

      ビタミン

      Volume: 86 Pages: 181-182

  • [Journal Article] ヒト由来CYP24A1抵抗性ビタミンD誘導体合成とATRA耐性APL細胞分化誘導2012

    • Author(s)
      高野真史、松本直樹、林 恵子、生城真一、榊 利之、角田真二、高木健一郎、落合鋭士、堀江恭平、上村みどり、澤田大介、野尻久雄、橘高敦史
    • Journal Title

      ビタミン

      Volume: 86 Pages: 243

  • [Presentation] 7,8-cis-14-epi-19-Norvitamin D3誘導体の合成と活性評価2013

    • Author(s)
      澤田大介、齋藤 博、角田真二、上村みどり、橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会 第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130327-20130330
  • [Presentation] 2α-(3-ヒドロキシプロポキシ)活性型ビタミンD3の代謝物の同定2013

    • Author(s)
      塩谷亜実,安田佳織,大屋さおり,竹内ひとみ,山本安代,金井竜也,内田 学,瓜生隼也,高野真史,澤田大介,榊 利之,橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会 第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130327-20130330
  • [Presentation] Synthesis of 1α,2α,25-Trihydroxyvitamin D3: Major Metabolite of 2α-(3-Hydroxypropoxy)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 by CYP3A42012

    • Author(s)
      Masashi Takano, Saori Ohya, Kaori Yasuda, Manabu Uchida, Junya Uryu, Tatsuya Kanai, Ami Shiotani, Hitomi Takeuchi, Yasuyo Yamamoto, Daisuke Sawada, Toshiyuki Sakaki, and Atsushi Kittaka
    • Organizer
      チトクロームP450発見50周年記念シンポジウム
    • Place of Presentation
      九州大学医学部コラボレーション
    • Year and Date
      20121202-20121203
  • [Presentation] 2α-アルコキシ置換活性型ビタミンD3誘導体の代謝と合成研究2012

    • Author(s)
      高野真史、大屋さおり、安田佳織、内田 学、瓜生隼也、 澤田大介、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀
    • Year and Date
      20121128-20121130
  • [Presentation] Synthesis Of New C15-Substituted 16-Ene-1α,25-dihydroxyvitamin D3 Analogs and The Receptor-ligand Interaction Studies2012

    • Author(s)
      A. Kittaka, G. Kumagai, K. Shindo, M. Takano, N. Saito, D. Sawada, H. Saito, S. Kakuda, K. Takagi, E. Ochiai, K. Horie, K. Takenouchi, T.C. Chen, M. Takimoto-Kamimura
    • Organizer
      13th Tetrahedron Symposium
    • Place of Presentation
      台北
    • Year and Date
      20121127-20121130
  • [Presentation] 14-epi-1α,25-dihydroxytachysterolの合成と生物活性評価2012

    • Author(s)
      澤田大介、他5名
    • Organizer
      第38回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀
    • Year and Date
      20121105-06
  • [Presentation] 2α-ヘテロアラルキル活性型ビタミンD3の合成と生物活性:2α側鎖長の研究2012

    • Author(s)
      高野真史、中村優子、齋藤 博、松尾実紀、長谷川麻美、角田真二、高木健一郎、落合鋭士、堀江恭平、上村みどり、竹之内一弥、澤田大介、橘高敦史
    • Organizer
      第42回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      京都テルサ
    • Year and Date
      20121011-20121013
  • [Presentation] 14-epi-19-Nortachysterol as a New Lead Compound in Vitamin D Family and Its Unprecedented Binding Configuration for the Human Vitamin D Receptor2012

    • Author(s)
      Daisuke Sawada, Yuya Tsukuda, Hiroshi Saito, Shinji Kakuda, Midori Takimoto-Kamimura, Eiji Ochiai, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
    • Organizer
      XXIInd International Symposium on Medicinal Chemistry (ISMC 2012)
    • Place of Presentation
      Berlin, Germany
    • Year and Date
      20120902-20120906
  • [Presentation] ヒト由来CYP24A1抵抗性ビタミンD誘導体合成とATRA耐性APL細胞分化誘導2012

    • Author(s)
      高野真史、松本直樹、林 恵子、生城真一、榊 利之、角田真二、高木健一郎、落合鋭士、堀江恭平、上村みどり、澤田大介、野尻久雄、橘高敦史
    • Organizer
      日本ビタミン学会第64回大会
    • Place of Presentation
      長良川国際会議場
    • Year and Date
      20120622-20120623
  • [Presentation] REVISITING THE MINOR VITAMIN D FAMILY: A NEW TACHYSTEROL ANALOG AND ITS UNPRESEDENTED BINDING CONFIGURATION FOR THE HUMAN VITAMIN D RECEPTOR2012

    • Author(s)
      D. Sawada, Y. Tsukuda, H. Saito, K. Takagi, S. Kakuda, M. Takimoto-Kamimura, E. Ochiai, K. Takenouchi, and A. Kittaka
    • Organizer
      15th Vitamin D Workshop
    • Place of Presentation
      Houston Intercontinental Hotel, USA
    • Year and Date
      20120620-20120622
  • [Presentation] 2alpha-(3-ヒドロキシプロピル)-1alpha,25-ジヒドロキシ-19-ノルビタミンD3(MART-10)とその類縁体の合成と制がん活性等

    • Author(s)
      橘高敦史、高野真史、澤田大介、高木健一郎、千田貴之、原田善文、齋藤 博、山本恵子、榊 利之、Kun-Chun Chiang、Shasha Zheng、John N. Flanagan、Tai C. Chen
    • Organizer
      第336回脂溶性ビタミン総合研究委員会
    • Place of Presentation
      東京農業大学
  • [Presentation] 1α,2α,25-トリヒドロキシビタミンD3の合成研究

    • Author(s)
      大屋さおり、内田 学、瓜生隼也、高野真史、安田佳織、澤田大介、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第56回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      昭和大学
  • [Remarks] 薬化学研究室

    • URL

      http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp

URL: 

Published: 2014-07-24  

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