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2013 Fiscal Year Annual Research Report

14位エピ化を鍵とした新規タキステロール類の核内受容体アゴニストとしての構造展開

Research Project

Project/Area Number 23590015
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

澤田 大介  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00338691)

Keywords国際情報交換(フランス、台湾) / タキステロール / ビタミンD / 有機合成化学 / X線結晶構造解析
Research Abstract

本年度は誘導体デザインについて側鎖構造、及び1,3位水酸基の修飾よりも、トリエン部が分子構造に与える影響について優先的に研究を進めた。具体的には、8,9位を飽和させたtachysterol誘導体の化学合成を行い、それを足がかりとして新規骨格をデザイン、合成し、広くtachysterol類の構造化学についての知見を得ることとした。
合成計画として、先に合成した14-epi-19-Norprevitamin D3の合成法を活用し、A環部とCD環部のStille カップリング反応によって合成することとし、まず始めに14位をエピ化した化合物、8,9-dihydro-14-epi-19-Nortachysterolを母核とする誘導体を合成した。特に今回は、あらかじめ8,9位を飽和結合としたCD環部を合成するため、以下のように合成を行った。25-hydroxy-Grundmannsケトンの25位水酸基をTESで保護し、14位をエピ化した化合物に対し、Wittig反応を行いexoメチレンを構築し、9-BBNを用いたヒドロホウ素化反応と続く酸化反応により1級水酸基を導入した。これに対し、光延反応によってメルカプトベンゾチアゾール基を導入し、続く酸化反応によりJuliaカップリング前駆体となるスルホン体へと導いた。A環部は(-)-キナ酸から導いたアリルアルコールを酸化して得られたアルデヒド体を用いた。以上のフラグメントを、LHMDSを用いたJuliaカップリング反応にふしたところ、カップリング成績体が認められ、続くTBAFによる脱保護を行い、二工程の収率79%にてカップリング体が得られた。これを精査したところ、6,7位の二重結合部においてcis/trans 23:77の比率で異性体が得られた。
以上、合成した化合物のヒトVDR結合親和性を測定した。その結果、天然の活性型ビタミンD3と比較して両化合物ともに1%未満という低いものとなった。また、数字には表れないが、cis体とtrans体ではやや後者が高い親和性を示した。現在、VDRとの結合様式の解明を行うべく、X線共結晶解析を検討中である。

  • Research Products

    (18 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (11 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Design and synthesis of 2α-(tetrazolylethyl)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 as a high affinity ligand for vitamin D receptor2014

    • Author(s)
      Miki Matsuo, Asami Hasegawa, Masashi Takano, Hiroshi Saito, Shinji Kakuda, Kenichiro Takagi, Eiji Ochiai, Kyohei Horie, Midori Takimoto-Kamimura, Kazuya Takenouchi, Daisuke Sawada, and Atsushi Kittaka
    • Journal Title

      J. Steroid Biochem. Mol. Biol.

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.09.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and Biological Activity of 1α,2α,25-Trihydroxyvitamin D3: Active Metabolite of 2α-(3-Hydroxypropoxy)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 by Human CYP3A42014

    • Author(s)
      Masashi Takano, Saori Ohya, Kaori Yasuda, Miyu Nishikawa, Akiko Takeuchi, Daisuke Sawada, Toshiyuki Sakaki, and Atsushi Kittaka
    • Journal Title

      Chem. Pharm. Bull.

      Volume: 62 Pages: 182-184

    • DOI

      doi: 10.1248/cpb.c13-00646

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 14-エピ-タキステロール類の合成とVDR結合様式の解明2013

    • Author(s)
      澤田大介、堀江恭平、落合鋭士、竹内明子、角田真二、上村みどり、橘高敦史
    • Journal Title

      ビタミン

      Volume: 87 (4) Pages: 220

  • [Journal Article] Synthesis of 2α-Heteroarylalkyl Active Vitamin D3 with Therapeutic Effect on Enhancing Bone Mineral Density in vivo2013

    • Author(s)
      Miki Matsuo, Asami Hasegawa, Masashi Takano, Hiroshi Saito, Shinji Kakuda, Takayuki Chida, Ken-ichiro Takagi, Eiji Ochiai, Kyohei Horie, Yoshifumi Harada, Midori Takimoto-Kamimura, Kazuya Takenouchi, Daisuke Sawada, and Atsushi Kittaka
    • Journal Title

      ACS Med. Chem. Lett.

      Volume: 4 Pages: 671-674

    • DOI

      doi: 10.1021/ml400098w

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 2α-アゾールエチル基を有する1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の合成と生物活性評価2013

    • Author(s)
      橘高敦史、松尾実紀、長谷川麻美、高野真史、澤田大介、齋藤 博、角田真二、高木健一郎、落合鋭士、堀江恭平、上村みどり、竹之内一弥
    • Journal Title

      ビタミン

      Volume: 87 Pages: 652

  • [Presentation] 14-エピ-8,9-ジヒドロ-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルタキステロールの合成2014

    • Author(s)
      澤田大介、松本洋太郎、竹内明子、橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会 第134年会(熊本)
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      20140327-20140330
  • [Presentation] 2-[3-(テトラゾール-2-イル)プロピル]-1α,25(OH)2-19-ノルビタミンD3の合成2014

    • Author(s)
      高野真史,樋口恵理香,東 和成,平野圭祐,竹内明子,澤田大介,橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会 第134年会(熊本)
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      20140327-20140330
  • [Presentation] 14-epi-tachysterol類の合成、生物活性評価、及び受容体結合様式の解明2013

    • Author(s)
      澤田大介,佃 勇也,堀江恭平,竹内明子,角田真二,上村みどり,橘高敦史
    • Organizer
      第31回メディシナルケミストリーシンポジウム(広島アステールプラザ)
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      20131120-20131122
  • [Presentation] 7,8-cis-vitamin D3類の合成、活性評価、及びVDR結合様式の解明2013

    • Author(s)
      澤田大介、斎藤博、堀江恭平、高木健一郎、竹内明子、上村みどり、橘高敦史
    • Organizer
      第39回反応と合成の進歩シンポジウム(九州大学)
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20131105-20131106
  • [Presentation] C5-C6 Coupling of MART-10 Synthesis and Its Clinical Implication in Cancer Treatment and Prevention2013

    • Author(s)
      Masashi Takano, Kun-Chun Chiang, Horng-Heng Juang, Kaori Yasuda, Toshiyuki Sakaki, Toshimasa Itoh, Keiko Yamamoto, Daisuke Sawada, John N. Flanagan, Gunnar Norstedt, Tai C. Chen, and Atsushi Kittaka
    • Organizer
      第10回カルボアニオン化学国際会議(ISCC-10、同志社大学)
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20130923-20130926
  • [Presentation] Synthesis of 14-Epi-19-Nortachysterol and Elucidation of Its Binding Affinity and Configuration for the Human Vitamin D Receptor2013

    • Author(s)
      D. Sawada, Y. Tsukuda, K. Horie, E. Ochiai, S. Kakuda, M. Takimoto-Kamimura, A. Kittaka
    • Organizer
      14th Tetrahedron Symposium(Vienna)
    • Place of Presentation
      Austria, Vienna
    • Year and Date
      20130625-20130628
  • [Presentation] DESIGN AND SYNTHESIS OF 2α-HETEROARALKYL-1α,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 ANALOGS AS STRONG LIGANDS FOR VITAMIN D RECEPTOR2013

    • Author(s)
      M. Matsuo, A. Hasegawa, M. Takano, Y. Nakamura, H. Saitou, S. Kakuda, K. Takagi, E. Ochiai, K. Horie, M. T. Kamimura, K. Takenouchi, D. Sawada, and A. Kittaka
    • Organizer
      16th Vitamin D Workshop(San Francisco, USA)
    • Place of Presentation
      San Francisco, USA
    • Year and Date
      20130611-20130614
  • [Presentation] 14-epi-tachysterol類の合成とVDR結合様式の解明2013

    • Author(s)
      澤田大介、堀江恭平、落合鋭士、竹内明子、角田真二、上村みどり、橘高敦史
    • Organizer
      日本ビタミン学会第65回大会(東京)
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130517-20130518
  • [Presentation] 2α-アゾールエチル基を有する1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の合成と生物活性評価

    • Author(s)
      橘高敦史、松尾実紀、長谷川麻美、高野真史、澤田大介、齋藤 博、角田真二、高木健一郎、落合鋭士、堀江恭平、上村みどり、竹之内一弥
    • Organizer
      第340回脂溶性ビタミン総合研究委員会(芝浦工大)
    • Place of Presentation
      東京
  • [Presentation] 7,8-cis-1α,25(OH)2-19-norvitamin D3の合成と活性評価

    • Author(s)
      澤田大介、森 幸樹、安部成郁、近藤美保、塩田真由美、竹内明子、橘高敦史
    • Organizer
      第57回日本薬学会関東支部大会(帝京大学)
    • Place of Presentation
      東京
  • [Presentation] 2α置換基上にアゾール環を有する19-ノル型ビタミンD3の合成研究

    • Author(s)
      樋口恵理香、高野真史、澤田大介、橘高敦史
    • Organizer
      第57回日本薬学会関東支部大会(帝京大学)
    • Place of Presentation
      東京
  • [Remarks] 帝京大学薬学部薬化学研究室

    • URL

      http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp

  • [Remarks] 岡山大学薬学部精密有機合成化学分野

    • URL

      http://www.pharm.okayama-u.ac.jp/department/post-116.html

URL: 

Published: 2015-05-28  

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