2012 Fiscal Year Research-status Report
脊髄においてグルタミン酸作動性神経伝達の異常を惹起する因子の探索
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23590113
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
鈴木 岳之 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (90187740)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
郭 伸 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40160981)
佐藤 薫 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 第一室長 (10311391)
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| Keywords | グルタミン酸 / 脊髄 / 情報伝達 / 神経変性疾患 / 興奮毒性 |
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| Research Abstract |
本研究では、これまでほとんど解明されていなかった神経変性疾患・神経難病の発症要因を明らかにすることを目指し、特にグルタミン酸作動性神経伝達の以上をもたらす因子の解析を中心に検討を加えた。
神経の正常な機能を維持するためには、神経細胞とグリア細胞との相互作用が重要であるが、本研究ではまず神経細胞そのものの機能異常、また、グリア細胞そのものの機能異常、そして神経－グリアの相互作用の異常という観点から研究を行った。
まず、最も基本的な過程としてのグリア細胞によるグルタミン酸取り込みによる神経伝達収束の機構を直接明らかにした。さらに、炎症時における神経損傷に細胞外グルタミン酸濃度の上昇が挙げられるが、グリア細胞によるグルタミン酸取り込みが炎症時に低下すること、それには炎症による細胞外グルタミン酸濃度の上昇が関与しており、細胞外グルタミン酸濃度の更なる上昇をもたらすことを初めて示した。
また、重篤な神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）のうち、90％を閉める弧発性ALSにおいて、その神経死にグルタミン酸毒性が関与しており、そのようなグルタミン酸受容体の機能異常をもたらす大きな要因と考えられるグルタミン酸受容体サブユニット遺伝子発現時のRNA編集が正常時と同様には生じていない可能性をすでに明らかとしていたが、その現象をin vitro細胞系で再現することに成功した。この結果は、ALSにおける上位・下位運動ニューロンにおける細胞死が生じる機序の解析と、治療薬の開発に大きく寄与するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、単なるin vitroレベルでの現象の解析だけではなく、特に難治性神経疾患の病態解明、治療戦略の確立を目財している。これまでの成果は、特に脊髄における運動神経疾患においてグルタミン酸による過剰興奮によって神経障害が生じるという機序に対する強固な証拠となる。これは、今後の治療戦略確立のための大きな進展であり、本研究の当初目標から考えてもおおむね順調な進展であるといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究最終年度である次年度は脊髄におけるグルタミン酸による興奮性毒性が増悪するメカニズムの解明をさらに進める。具体的には、培養細胞系を用い、人工的に炎症を生じさせるモデルを使う。これまでの研究から、この病態モデルにおけるカギとなるタンパクとして、P2X4受容体、ヘミチャネル、グリア型グルタミン酸トランスポーターを見出しており、次年度はこれらの機能タンパクの神経傷害増悪への関与と、それを防御する因子の同定を行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
当初の計画通り、消耗品の購入と研究成果の発表のための旅費として使用する。備品購入は行わない。なお、スケジュールの問題から当初予定していた国外学会の発表は行わず、国内での学会発表を複数回行う予定である。
なお、本年度は3月に行う予定だった研究がスケジュールの都合により4月以降にずれ込むことが判明したため、一部研究費を次年度に使用することとした。
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Research Products
(5 results)
