新規気管支喘息治療薬開発に向けた気管支平滑筋過敏性発現メカニズムの解明

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23590118
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 千葉 義彦 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (00287848)
• Keywords: アレルギー性気管支喘息 / 気道過敏性 / 気管支平滑筋 / microRNA (miRNA) / CD38 / サイトカイン / interleukin-13 (IL-13)

Research Abstract

平成 23 年度に行った網羅的解析の結果同定された miRNA の一つ miR-140 について、気管支平滑筋細胞における機能解析を行うとともに、アレルギー性気管支喘息時の気道過敏性発現との関連性について検討を行った。バイオインフォマティック解析の結果、miR-140-3p のターゲット遺伝子の一つとして CD38 の可能性が強く示唆された。CD38 は、細胞内カルシウム動態に寄与する cADPR の合成酵素として知られており、喘息時の気管支平滑筋における miR-140-3p 発現低下により CD38 up-regulation が惹起され、これが気道過敏性発現の一因となっている可能性が考えられる。事実、抗原誘発気管支喘息モデルマウスの気管支平滑筋組織において、CD38 発現の著明かつ有意な増加が認められた。miR-140-3p の antagomir をトランスフェクションした培養ヒト気管支平滑筋細胞において、CD38 タンパク質発現の有意な増加が認められた。また、IL-13 処置した培養ヒト気管支平滑筋細胞において、miR-140-3p 発現の低下および CD38 タンパク質発現の増加が認められ、人工合成 miR-140-3p をトランスフェクションした細胞においてこの IL-13 誘発 CD38 タンパク質 up-regulation が有意に抑制された。以上の結果より、気管支平滑筋細胞において miR-140-3p が CD38 タンパク質発現を抑制的に制御しており、喘息時には miR-140-3p 発現低下により CD38 タンパク質 up-regulation が引き起こされ、これが気道過敏性発現に関与している可能性を示唆した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

交付申請書に記載した研究実施計画の通り、ほぼ当初の計画通り順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

miRNA は、ある特定の遺伝子のみではなく多種の遺伝子の機能を制御していることが知られている。事実、バイオインフォマティック解析の結果、miR-140-3p のターゲット遺伝子の一つとして RhoA の可能性も示唆された。平成 25 年度では、この miR-140-3p と RhoA の関連性について検討するとともに、平成 23 年度の miRNA 網羅的解析の結果を受けて、miR-140-3p 以外の miRNAs についても喘息時の気道過敏性発現との関連性について検討して行く予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

該当なし

Research Products

• [Journal Article] Involvement of the Tyr kinase/JNK pathway in carbachol-induced bronchial smooth muscle contraction in the rat. (2013)
  • Author(s): Sakai, H., Watanabe, Y., Honda, M., Tsuiki, R. Ueda, Y., Nagai, Y., Narita, M. and Chiba, Y.
  • Journal Title: Anesthesiology Volume: 118 Pages: 1076-1085
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-13-induced activation of signal transducer and activator of transcription 6 is mediated by an activation of Janus kinase 1 in cultured human bronchial smooth muscle cells. (2012)
  • Author(s): Chiba, Y., Goto, K. and Misawa, M.
  • Journal Title: Pharmacol. Rep. Volume: 64 Pages: 454-458
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) and -12 are upregulated in the airways of mice with chronic airway inflammation and remodeling. (2012)
  • Author(s): Yu, Y., Sakai, H., Misawa, M. and Chiba, Y.
  • Journal Title: ISRN Pulmonology Volume: Article ID 840489 Pages: 1-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of sugammadex on bronchial smooth muscle function in rats. (2012)
  • Author(s): Yoshioka, N., Hanazaki, M., Fujita, Y., Nakatsuka, H., Katayama, H. and Chiba, Y.
  • Journal Title: J. Smooth Muscle Res. Volume: 48 Pages: 59-64
  • Peer Reviewed
• [Presentation] スガマデクスが気道平滑筋収縮に及ぼす影響
  • Author(s): 吉岡直紀、花崎元彦、片山 浩、中塚秀輝、藤田喜久、千葉義彦
  • Organizer: 日本麻酔科学会第59回学術集会
  • Place of Presentation: 神戸市
• [Presentation] Effect of Sugammadex on Rat Airway Smooth Muscle Contraction
  • Author(s): Motohiko Hanazaki, Naoki Yoshioka, Yoshihisa Fujita, Hideki Nakatsuka, Hiroshi Katayama, Yoshihiko Chiba
  • Organizer: Anesthesiology 2012
  • Place of Presentation: Washington D.C., USA
• [Presentation] アレルギー性気管支喘息時の気管支平滑筋細胞において miR-140-3p down-regulation が CD38 up-regulation をもたらす
  • Author(s): 千葉義彦、松本麻友美、加藤靖菜、安藤桂子、清水一樹、須藤怜奈、須藤 航、田上 元、團野駿太、中原孝史、花崎元彦、片山 浩、酒井寛泰、成田 年
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡市
• [Presentation] アレルギー気管支喘息時の気管支平滑筋RhoA up-regulationにおけるmiR-140-3pの役割
  • Author(s): 千葉義彦、加藤靖菜、安藤桂子、松本麻友美、清水一樹、須藤怜奈、須藤 航、田上 元、團野駿太、中原孝史、花崎元彦、片山 浩、酒井寛泰、成田 年
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: 横浜市
• [Remarks] 所属研究室ホームページ
  • URL: http://www.hoshi.ac.jp/home/kyoiku/kyoushitsuhgaid/25kyoushitsu.seibutsu.html
• [Remarks] 研究業績等
  • URL: http://www.hoshi.ac.jp/home/kyoiku/KyoinJiseki/chiba.pdf