新規気管支喘息治療薬開発に向けた気管支平滑筋過敏性発現メカニズムの解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23590118
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 千葉 義彦 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (00287848)
• Keywords: アレルギー性気管支喘息 / 気道過敏性 / 気管支平滑筋 / microRNA (miRNA) / miR-140-5p / TLR4 / サイトカイン / interleukin-13 (IL-13)

Research Abstract

平成 23 年度に行った網羅的解析の結果同定された miRNA の一つ miR-140-5p について、気管支平滑筋細胞における発現解析を行うとともに、アレルギー性気管支喘息時の気道過敏性発現との関連性について検討を行った。バイオインフォマティック解析の結果、miR-140-5p のターゲット遺伝子の一つとして Toll-like receptor 4 (TLR4) の可能性が強く示唆された。TLR4 はリポ多糖 (LPS) の受容体として知られており、喘息時の気管支平滑筋における miR-140-5p 発現低下により TLR4 up-regulation が惹起され、これが気道過敏性発現の一因となっている可能性が考えられる。事実、抗原誘発気管支喘息モデルマウスの気管支平滑筋組織において、TLR4 タンパク質発現の著明かつ有意な増加が認められた。この時、TLR4 mRNA 発現レベルには変化が認められず、マウス気管支平滑筋細胞においては miR-140-5p が TLR4発現を直接制御している可能性が示唆された。次に培養ヒト気管支平滑筋細胞 (hBSMCs) を用いて検討を行ったところ、IL-13 処置により miR-140-5p 発現の低下および TLR4 タンパク質発現の増加が認められた。しかしながら、人工合成 miR-140-5p あるいは miR-140-5p inhibitor をトランスフェクションしても TLR4 タンパク質発現レベルに変化は認められず、一方、IL-13 処置した hBSMCs において TLR4 mRNA 発現増加が認められた。したがって、ヒト気管支平滑筋細胞においては IL-13 が TLR4 の転写レベルでの変化をもたらす可能性が示唆された。以上の結果より、喘息時の気管支平滑筋細胞において TLR4 発現が増加しており、気道過敏性発現に関与している可能性が示唆された。さらに、この TLR4 up-regulation のメカニズムに種差が存在する可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The gene expression of aquaporins in various cutaneous tissues of the mouse. (2014)
  • Author(s): Sakai H, Sato K, Takase K, Hirosaki A, Jo A, Sugiyama R, Chiba Y, Narita M.
  • Journal Title: J Exp Integr Med. Volume: 4 Pages: 75-79
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of cisplatin-induced muscle atrophy. (2014)
  • Author(s): Sakai H, Sagara A, Arakawa K, Sugiyama R, Hirosaki A, Takase K, Jo A, Sato K, Chiba Y, Yamazaki M, Matoba M, Narita M.
  • Journal Title: Toxicol Appl Pharmacol. Volume: n/a Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Augmented bronchial smooth muscle contractility induced by aqueous cigarette smoke extract in rats. (2014)
  • Author(s): Sakai H, Watanabe A, Fujita A, Misawa M, Narita M, Chiba Y.
  • Journal Title: J Smooth Muscle Res. Volume: n/a Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-17A directly acts on bronchial smooth muscle cells and augments the contractility (2014)
  • Author(s): Chiba Y, Tanoue G, Suto R, Suto W, Hanazaki M and Katayama H.
  • Journal Title: Am J Respir Cell Mol Biol Volume: n/a Pages: n/a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Down-regulation of MiR-140-3p Contributes to Up-regulation of CD38 Protein in Bronchial Smooth Muscle Cells (2014)
  • Author(s): Chiba Y, Matsumoto M, Kato Y, et al.
  • Journal Title: Am J Respir Cell Mol Biol Volume: n/a Pages: n/a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of the Tyr kinase/JNK pathway in carbachol-induced bronchial smooth muscle contraction in the rat. (2013)
  • Author(s): Sakai, H., Watanabe, Y., Honda, M., Tsuiki, R. Ueda, Y., Nagai, Y., Narita, M. and Chiba, Y.
  • Journal Title: Anesthesiology Volume: 118 Pages: 1076-1085
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated guanylate cyclase and cyclic-guanosine monophosphate-dependent protein kinase levels in nasal mucosae of antigen-challenged rats. (2013)
  • Author(s): Sakai, H., Hara, T., Todoroki, K., Igarashi, Y., Misawa, M., Narita, M. and Chiba, Y.
  • Journal Title: Microvasc. Res. Volume: 90 Pages: 150-153
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Effect of rocuronium-sugammadex clathrate on rat airway smooth muscle contraction
  • Author(s): Motohiko Hanazaki, Naoki Yoshioka, Yoshihisa Fujita, Hideki Nakatsuka, Hiroshi Katayama, Yoshihiko Chiba
  • Organizer: Anesthesiology 2013
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, USA
• [Presentation] 培養ヒト気管支平滑筋細胞におけるinterleukin-17AによるRhoAタンパク質発現の増加
  • Author(s): 千葉義彦、田上 元、清水一樹、須藤怜奈、須藤 航、團野駿太、中原孝史、松本麻友美、加藤靖菜、安藤桂子、酒井寛泰、成田 年、花崎元彦、片山 浩
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] 培養ヒト気管支平滑筋細胞におけるRhoA発現に対するLIGHTの効果
  • Author(s): 千葉義彦、須藤怜奈、清水一樹、須藤 航、田上 元、團野駿太、中原孝史、加藤靖菜、安藤桂子、松本麻友美、酒井寛泰、成田 年、花崎元彦、片山 浩
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学
• [Presentation] アレルギー性気管支喘息時の気管支平滑筋 RhoA 発現に及ぼす TSLP の役割
  • Author(s): 千葉義彦、須藤 航、清水一樹、須藤怜奈、田上 元、團野駿太、中原孝史、加藤靖菜、安藤桂子、松本麻友美、酒井寛泰、成田 年、花崎元彦、片山 浩
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学
• [Presentation] アレルギー性気管支喘息時の気管支平滑筋過敏性発現における interleukin-17 の役割
  • Author(s): 千葉義彦、田上 元、清水一樹、須藤怜奈、須藤 航、團野駿太、中原孝史、加藤靖菜、安藤桂子、松本麻友美、酒井寛泰、成田 年、花崎元彦、片山 浩
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学
• [Presentation] アレルギー性気管支喘息時の気管支平滑筋 TLR4 up-regulation における miR-140-5p の役割
  • Author(s): 千葉義彦、中原孝史、清水一樹、須藤怜奈、須藤 航、田上 元、團野駿太、加藤靖菜、安藤桂子、松本麻友美、酒井寛泰、成田 年、花崎元彦、片山 浩
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学
• [Remarks] 所属研究室ホームページ
  • URL: http://www.hoshi.ac.jp/home/kyoiku/kyoushitsuhgaid/25kyoushitsu.seibutsu.html
• [Remarks] 研究業績等
  • URL: http://www.hoshi.ac.jp/home/kyoiku/KyoinJiseki/chiba.pdf