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2014 Fiscal Year Annual Research Report

Gq蛋白質共役型受容体の細胞内選別輸送機構に関する研究

Research Project

Project/Area Number 23590119
Research InstitutionMeiji Pharmaceutical University

Principal Investigator

菱沼 滋  明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (70211505)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2015-03-31
KeywordsヒスタミンH1受容体 / G蛋白質共役型受容体 / C末端 / クラスリン / 細胞内輸送 / N末端 / プロテアソーム / Down-regulation
Outline of Annual Research Achievements

アゴニスト刺激に伴い、細胞表面受容体が細胞内に移行する現象は、受容体の細胞内輸送と呼ばれ、細胞の刺激感受性制御機構の一つと考えられている。Gq蛋白質共役型ヒスタミンH1受容体は、中枢から末梢に至るまで広範囲に分布し、覚醒レベル調節や即時型アレルギーなどの各種生理・病態・薬物治療に密接に関与していることから、H1受容体の細胞内輸送機構の解明は重要な課題である。
受容体の細胞内輸送機構には、クラスリン依存性機構とクラスリン非依存性機構がある。我々は既に、アゴニスト刺激に伴うH1受容体の細胞内輸送には、クラスリン依存性機構が関与することを明らかにしているが、当該研究では、C末端の変異H1受容体を用いて解析した結果、クラスリン被覆小胞の形成には、H1受容体のC末端が決定的役割を果たしていることを明らかにした。そこで、当該年度は、クラスリン被覆小胞を介して細胞内に輸送されたH1受容体の局在を、免疫組織染色(共焦点顕微鏡)によって調べた。その結果、H1受容体は、刺激初期に細胞表面から細胞質に拡散した後、トランス・ゴルジネットワークを介して次第にゴルジ装置に局在化することが明らかとなった。本研究は、H1受容体の細胞内輸送機構に新たな知見を提供するものである。
一方、我々は、細胞内に輸送されたH1受容体は、プロテアソームで速やかに分解されること(即時型Down-regulation)を報告しているが、N末端をヘマグルチニンで標識したH1受容体は、クラスリン依存性機構によって細胞内に輸送されるものの、即時型Down-regulationを受けないことが明らかとなった。従って、H1受容体のN末端は、Down-regulation機構に関与する可能性が考えられるが、今後、さらなる解析が必要である。

  • Research Products

    (9 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (7 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Differential thermodynamic driving force of first- and second-generation antihistamines to determine their binding affinity for human H1 receptors.2014

    • Author(s)
      Hishinuma S, Sugawara K, Uesawa Y, Fukui H, Shoji M.
    • Journal Title

      Biochem Pharmacol.

      Volume: 91 Pages: 231-241

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2014.07.015.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] ト・ヒスタミンH1受容体の薬物親和性制御機構:Na+によるアロステリック制御機構におけるAsp73残基の役割2015

    • Author(s)
      山上沙樹、小坂貴代江、福井裕行、菱沼 滋、庄司 優
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] ヒト・ヒスタミンH1受容体の薬物親和性制御機構:Na+によるアロステリック制御に対するH+の拮抗的役割2015

    • Author(s)
      山本僚祐、高塚蔵馬、福井裕行、菱沼 滋、庄司 優
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] ヒト・ヒスタミンH1受容体の薬物親和性制御機構:抗ヒスタミン薬の結合親和性におけるLys191残基の抑制的役割2015

    • Author(s)
      殿村真弓、小林千尋、福井裕行、菱沼 滋、庄司 優
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] ヒト・ヒスタミンH1受容体に対する薬物の結合親和性制御機構:Na+によるアロステリック制御とH+による拮抗2015

    • Author(s)
      高塚蔵馬、菱沼 滋、福井裕行、庄司 優
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-03-18 – 2015-03-20
  • [Presentation] ヒト・ヒスタミンH1受容体に対する薬物の結合親和性制御機構:リシン191残基による抑制的制御2015

    • Author(s)
      小林千尋、菱沼 滋、福井裕行、庄司 優
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-03-18 – 2015-03-20
  • [Presentation] QSAR analyses for thermodynamic driving force of antihistamines in their binding affinity for human H1 receptors.2014

    • Author(s)
      Uesawa Y, Sugawara K, Fukui Ha, Hishinuma S, Shoji M.
    • Organizer
      CBI学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-10-28 – 2014-10-30
  • [Presentation] ヒト・ヒスタミンH1受容体に対する抗ヒスタミン薬の熱力学的駆動力とその制御機構2014

    • Author(s)
      植沢芳広、菅原健太、福井裕行、菱沼 滋、庄司 優
    • Organizer
      第18回日本ヒスタミン学会
    • Place of Presentation
      尼崎
    • Year and Date
      2014-10-10 – 2014-10-11
  • [Remarks] 菱沼 滋 研究室(薬効学)

    • URL

      http://www.my-pharm.ac.jp/g_lps/lifescience.html#labo29

URL: 

Published: 2016-06-01  

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