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2012 Fiscal Year Research-status Report

ADAM17および転写因子snailを標的としたがん浸潤阻害剤の開発

Research Project

Project/Area Number 23590131
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

岡本 良成  熊本大学, 大学院生命科学研究部, 助教 (20194409)

Keywords癌 / 浸潤・転移 / ADAM17 / 亜鉛配位子
Research Abstract

癌の治療を困難にしている一因として腫瘍細胞の転移がある.腫瘍細胞の転移に関与する蛋白として,上皮間葉転移に関与する転写因子Snailと,細胞の移動に関連するプロテアーゼADAM10およびADAM17が見いだされている.これらの蛋白は,機能発現に亜鉛が必須であり,亜鉛配位子を蛋白に作用させ,蛋白から亜鉛を引き抜く,あるいは蛋白中で亜鉛に配位させることができれば,その機能を阻害することができると考えられる.本研究では,我々が開発した亜鉛配位しにこれらの蛋白を特異的に認識する側鎖を連結した化合物を設計・合成することで,癌の浸潤・転移を阻害する新規阻害剤の創製を目的とした.
今年度は,ADAM17の認識部位としてアセチレンを持った側鎖の合成を検討し,配位子の側鎖アミノ基へスルホンアミドを形成することで連結することができた.また,カルバメートを形成させて認識部位を導入する方法では,これまで収率にばらつきがあったチアゾリジン環の開環反応を,一定の収率で行うことができる条件を見いだした.このことにより,より柔軟に配位子を合成することが可能となった.
今後は,認識部位が持つ官能基の性質や,配位子のどこに認識部位を連結させるかなどを考慮し,それぞれに最適な合成ルートを設定し研究をすすめていく.また合成したそれぞれの化合物についていろいろな活性試験を行い,それらの結果を基にすることでより強力な活性を持つと考えられる化合物の設計・合成をすることができると期待される.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ADAM17の認識部位としてアセチレンを持った配位子の合成に成功した.また,カルバメートを形成させて認識部位を導入する方法では,チアゾリジン環の開環反応を安定して行う条件を見いだした.

Strategy for Future Research Activity

配位子の持つピリジン環の4位への認識部位の導入に関して,より効率的に認識部位を導入することができるように反応の検討を行う.また,側鎖部分に関しては,システインやシステイノールのようにアミノ基ではない部分に認識部位を連結させることができるものを合成していく.
また,合成した化合物の生物活性試験を行い,その結果を基により強力な活性を持つと考えられる化合物の設計・合成を展開していく.

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

ADAM17の認識部位として末端にアミノ基や水酸基を持つ化合物の合成,また側鎖にシステインを持つ配位子の合成など有機合成に必要な試薬やガラス器具等の購入に使用する.その他,研究成果発表や情報収集のための学会参加,研究打合せ等の旅費として使用する.

  • Research Products

    (7 results)

All 2013 2012

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Identification of a unique nsaid, fluoro-loxoprofen with gastroprotective activity2012

    • Author(s)
      Shintaro Suemasu, Naoki Yamakawa, Tomoaki Ishihara, Teita Asano, Kayoko Tahara, Ken-ichiro Tanaka, Hirofumi Matsui, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Koji Takeuchi, Hidekazu Suzuki, Tohru Mizushima
    • Journal Title

      Biochemical Pharmacology

      Volume: 84 (11) Pages: 1470-1481

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A versatile intermediate for the systematic synthesis of all regioisomers of myo-inositol phosphates.2012

    • Author(s)
      Masuda Takashi, Anraku Kensaku, Kimura Mitsuhiro, Sato Kaori, Okamoto Yoshinari, Otsuka Masami
    • Journal Title

      Synthesis

      Volume: 44(6) Pages: 909-919

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ファルネシルトランスフェラーゼの特異的阻害を目的とした亜鉛キレーターの設計及び合成2013

    • Author(s)
      田中亜友美,岸田明日美,小畑恵美子,岡本良成,梅澤一夫,大塚雅巳
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市・パシフィコ横浜
    • Year and Date
      20130328-20130330
  • [Presentation] 亜鉛フィンガータンパク質阻害剤SN-1の作用機序解明を目指した研究2012

    • Author(s)
      園田祥子,安楽健作,古賀涼子,田口祐,井上純一郎,岡本良成,藤田美歌子,大塚雅巳
    • Organizer
      第29回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      熊本県熊本市・熊本大学薬学部
    • Year and Date
      20121208-20121209
  • [Presentation] 人工亜鉛キレーターを持つADAMファミリーメタロプロテアーゼ阻害剤の合成2012

    • Author(s)
      川田代康介,岡本良成,佐谷秀行,大塚雅巳
    • Organizer
      第29回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      熊本県熊本市・熊本大学薬学部
    • Year and Date
      20121208-20121209
  • [Presentation] ファルネシルトランスフェラーゼの特異的阻害を目的とした亜鉛キレーターの設計および合成2012

    • Author(s)
      田中亜友美,岸田明日美,小畑恵美子,岡本良成,梅澤一夫,大塚雅巳
    • Organizer
      第29回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      熊本県熊本市・熊本大学薬学部
    • Year and Date
      20121208-20121209
  • [Presentation] イノシトールリン酸を基盤とした生物機能性分子の設計と合成2012

    • Author(s)
      安楽健作,舛田岳史,筑葉晃一,立石大,岡本良成,藤田美歌子,大塚雅巳
    • Organizer
      第38回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京都江戸川区・タワーホール船堀
    • Year and Date
      20121105-20121106

URL: 

Published: 2014-07-24  

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