2012 Fiscal Year Research-status Report
核内受容体の作用分離を指向したレチノイン酸アナログの開発
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23590141
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
和田 昭盛 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (80158683)
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| Keywords | 9cis-レチノイン酸アナログ / ヘテロダイマー / クロスカップリング / テルペン誘導体 / ビニルトリフラート / スズオレフィン / RXR |
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| Research Abstract |
RXRリガンド分子は各種ヘテロダイマーと結合して脂質代謝異常症や糖尿病のような生活習慣病の改善に効果を示すことや、ガンやアルツハイマーに対する治療薬候補品として期待されていることから、RXRを標的とした医薬品の創出が近年検討されている。これまで、9cRAを母核とする誘導体の構造活性相関研究を系統的に行っており、疎水性ユニットであるシクロヘキセン部を各種環状モノテルペノイドに置き換えた誘導体において高いRXRアゴニスト活性を示すことを見出している。環状モノテルペノイドの中でも、(-)-メントンを組み込んだ誘導体MentViMeに強力なRXRアゴニスト活性が見られたことから、更なる活性の増強と物理的安定性の向上を目指し、(-)-メントンとベンゼン環が縮環した二環性ハイブリッド誘導体MentPhMe及びMentPhEtを新規RXRアゴニストとしてデザインし、その合成法の確立と生物活性の評価を行った。
合成法としては、(-)-メントンから4工程で脂溶性部位に相当するトリフラート体を、プロパルギルアルコールから3工程で共役スズエステルを調製し、それらを我々が見出したCsFによって促進されるStilleカップリング条件。で連結し、最後に加水分解することで目的とする9-cis-レチノイン酸誘導体MentPhMe及びMentPhEtの合成を達成した。
MentPhMeについてRXR及びRAR転写活性能をレポータージーンアッセイにて測定した結果、RXR及びRAR活性化能がいずれのアイソタイプ(α、β、γ）においてもEC50値が3-20 nMと非常に強力なアゴニスト活性を有し、MentViMeに比較して活性が増強されることを見出した。また縮環した化合物でエチル基に変えることにより、RXR活性化の上昇、RAR活性の低下がみられた。更に、ヘテロ二量体のうちLKR/RXR活性の上昇することが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(-)-メントンとベンゼン環が縮環した二環性ハイブリッド誘導体MentPhMeの合成法を応用し、9位のメチル基をエチル基に変えた誘導体MentPhEtも合成できた。従って、本方法は、９位置換基を種々変えた誘導体合成にも応用できることが判明し、更なる新規RXRアゴニストのデザインと実際の合成が可能になったと考えている。また、縮環した化合物でメチル基からエチル基に変えることにより、RXR活性化の上昇、RAR活性の低下がみられたこと、ヘテロ二量体のうちLKR/RXR活性の上昇することが判明したことから、新たに設計した化合物については、より高いサブタイプ選択性やヘテロ二量体選択性が期待できようになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
テルペンとベンゼンが縮環した化合物で９位置換基を変えることにより、ヘテロダイマー選択性がより顕著になることが判明したので、更なる誘導体を合成することにより選択性を高くすること可能と思われる。そこで９位メチル基をトリフルオロメチル基やフルオロ基に変えたアナログを合成し、転写活性やヘテロダイマー選択性について測定する。また、これらの活性の相違が核内受容体内でのリガンド分子との相互作用に基づくことが予想されるため、コンピューターによるドッキングシュミレーションを行って解析すると共に、その結果にもとづいたアナログ化合物のデザインと実際の合成を実施する。
第３に想定したヘテロ環とベンゼン環が縮合した化合物については、モノプロパルギルエーテル化したヒドロキノン誘導体のヨード環化反応によりクロマン骨格を構築後、レチノイン酸アナログへの変換を達成する。得られたアナログ化合物については、RXRやRARの転写活性ばかりでなく、サブタイプ選択性あるいはヘテロ二量体選択性について検討する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
各種アナログ化合物の合成を達成するため、多種類の試薬や大量の溶媒の使用が見込まれる。また、化合物の分離・精製するためのシリカゲルやカラム、更には反応容器等のガラス器具類が必要なため、大部分（８割程度）は消耗品の購入にあてる予定である。さらに、研究成果の発表のため、学会への参加費や旅費、学術雑誌への投稿費や別刷り費としてそれぞれ１割ずつ程度を見込んでいる。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Structure-activity relationship of novel menaquinone-4 analogues: Modification of the side chain affects their biological activities2012
Author(s)
Suhara, Y.; Hanada, N.; Okitsu, T.; Sakai, M.; Watanabe, M.; Nakagawa, K.; Wada, A.; Takeda, K.; Takahashi, K.; Tokiwa, H.; Okano, T.
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 55(4)
Pages: 1553-1558
DOI
Peer Reviewed
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