副作用マネジメントと毒性回避のための臨床薬物動態研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23590173
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 崔 吉道 金沢大学, 大学病院, 教授 (40262589)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮本 謙一 金沢大学, 大学病院, 教授 (30100514) [Withdrawn] ; 西村 友宏 慶應義塾大学, 薬学部, 講師 (40453518) ; 澤本 一樹 金沢大学, 大学病院, 特任助教 (80608696) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2015-03-31
• Keywords: 薬物動態 / 化学療法 / 肥満 / 肝取り込み

Outline of Annual Research Achievements

最終年度となる平成26年度に得られた主な成果は以下のとおりである。
1. ゲムシタビンの肝取り込みの非線形性を定量的に把握するためのin vitro実験として、ラット肝細胞を用いた取り込み実験を継続して行った。Na+非依存性の平衡型トランスポーターであるENT1およびENT2の選択的阻害剤であるNBMPRを用いた実験、Na+依存性の検討および速度論的解析からENT1およびENT2の関与が示唆された。さらに、低濃度のNBMPR存在下での速度論的解析により、高親和性および低親和性の速度過程がそれぞれENT1およびENT2によって担われている可能性が示された。さらに、ヒト凍結遊離肝細胞を用いた取り込み実験により、ラットと同様に親和性の異なる二つの飽和過程が存在することが確認された。これらの結果から、静脈内投与の臨床投与量(1,000 mg/m2)で肝動注を行った場合に想定される血中ゲムシタビン濃度において、高親和性取り込み過程は完全に飽和している一方、低親和性取り込み過程の飽和は限定的であると考えられる。これらin vitro実験の結果は、ラット肝潅流実験の結果を踏まえて考察すると、臨床第１相試験を400～1,500 mg/SLV(標準肝容積)で行うことが妥当であると考えられる。これらの結果は、10月に米国カリフォルニア州サンフランシスコで開催された、第29回日本薬物動態学会(JSSX)・第19回国際薬物動態学会(ISSX)合同年会にて発表を行った。
2. 肥満時のタクロリムスのバイオアベイラビリティーの上昇について、ラット肥満モデルおよびBMIの異なる患者データを用いて得られた成果を論文化した。さらに、移植直後の静脈内投与から経口投与に切り替えた患者のTDMデータを用いてさらに詳細な検討を追加した。

Research Products

• [Journal Article] Mechanisms of lower maintenance dose of tacrolimus in obese patients. (2014)
  • Author(s): Sawamoto K, Huong TT, Sugimoto N, Mizutani Y, Sai Y, Miyamoto KI.
  • Journal Title: Drug Metab Phrmacokinet Volume: 29(4) Pages: 341-347
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-13-RG-110
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fetal growth retardation and lack of hypotaurine in ezrin knockout mice. (2014)
  • Author(s): Nishimura T, Higuchi K, Sai Y, Sugita Y, Yoshida Y, Tomi M, Wada M, Wakayama T, Tamura A, Tsukita S, Soga T, Nakashima E.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9(8) Pages: e105423
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0105423
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ボリコナゾールの体内動態変動に関する研究－ラット週齢間での比較－ (2015)
  • Author(s): 石﨑純子、河辺志帆、菅 幸生、崔 吉道.
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸サンボーホール（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-26
• [Presentation] Biphasic ｈepatic uptake of Gemcitabine characterized by contribution of ENT1 and ENT2 (2014)
  • Author(s): Shimada T, Yamazaki M, Yokono R, Sawamoto K, Takabayashi M, Tajima H, Nakanishi T, Miyamoto KI, Tamai I, Sai Y
  • Organizer: 第29回日本薬物動態学会(JSSX)・第19回国際薬物動態学会(ISSX)合同年会
  • Place of Presentation: サンフランシスコ(米国)
  • Year and Date: 2014-10-20 – 2014-10-22
• [Presentation] ドセタキセルの術中腹腔内温熱化学療法時の薬物動態 (2014)
  • Author(s): 赤下 学、野口綾加、胡 迪、澤本一樹、嶋田 努、宮本謙一、米村 豊、崔 吉道．
  • Organizer: 日本TDM学会第41回セミナー
  • Place of Presentation: サンシップとやま（富山県富山市）
  • Year and Date: 2014-09-07 – 2014-09-07
• [Presentation] ポリスルホン(PS)膜を用いた持続的血液透析濾過法(CHDF)施行患者におけるビアペネムのPK-PD解析 (2014)
  • Author(s): 赤下 学、保坂雄斗、磯田和也、澤本一樹、宮本謙一、崔 吉道、野田 透、谷口 巧．
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2014
  • Place of Presentation: ビッグサイトTFTホール（東京都江東区）
  • Year and Date: 2014-06-28 – 2014-06-28
• [Presentation] ラット肥満モデルにおけるタクロリムスのバイオアベイラビリティー上昇 (2014)
  • Author(s): 澤本一樹、Tran Huong、杉本奈津美、水谷友香、宮本謙一、崔 吉道．
  • Organizer: 日本薬剤学会第29年会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティビル（埼玉県大宮市）
  • Year and Date: 2014-05-20 – 2014-05-20
• [Book] 生物薬剤学 (2015)
  • Author(s): 崔 吉道
  • Total Pages: 5（83-87）
  • Publisher: 南江堂
• [Remarks] 金沢大学附属病院薬剤部ホームページ
  • URL: http://web.hosp.kanazawa-u.ac.jp/bu/yaku/index.html
• [Remarks] 金沢大学薬学類・創薬科学類ホームページ
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/lab/byouin.html