同一薬効成分の医薬品適用時におけるヒト肝毒性イベントのリスク予測法に関する研究

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23590187
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 中嶋 幹郎 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00260737)
• Keywords: 後発医薬品 / 薬剤性肝障害 / ヒト肝細胞キメラマウス / トキシコゲノミクス / 品質試験 / 薬剤反応性

Research Abstract

本研究の目的は、①ヒト肝細胞キメラマウスとトキシコゲノミクスの手法を活用することで同一薬効成分を有するものの製剤中の添加剤が異なる医薬品をヒトに使用する場合の薬剤性肝障害リスクを予測する評価系を開発すること、ならびに　②その評価系を用いて肝障害の副作用が懸念されている後発医薬品の肝障害発症リスクに関する情報を精査し、臨床現場へ発信することである。そのため国内共同研究者である島田卓研究員（フェニックスバイオ）、長塚伸一郎研究員（積水メディカル）ならびに立木秀尚研究員（東和薬品）らと研究チームを組織し、平成25年度はこれまでの研究成果により本評価法の産業財産権を取得するとともに、本法の試験結果と臨床での肝障害発現頻度との比較、さらには他の後発医薬品の品質評価への応用を行うことで本法の確立に取り組んだ。その結果、本評価法を Toxicity of Liver Examination 法（T-LEX 法）と命名し、その商標を登録した（第5617856号）。また、すでに T-LEX 法による解析で先発医薬品と後発医薬品のヒト肝毒性イベント関連遺伝子群の発現変動に同等性が認められているアトルバスタチン錠について患者を対象に肝障害の発現頻度調査を行ったところ、両製剤の臨床での肝障害発現頻度も同程度であることが示され、T-LEX 法により臨床での肝障害イベントの発症リスクを予測することが可能であるとの知見を得た。さらにメトトレキサートや HMG-CoA 還元酵素阻害薬を含めた様々な薬剤や剤形の後発医薬品について肝障害リスクに関する実用性の高い情報を発信した。T-LEX 法はヒト臨床試験とは別の方法で製剤由来のヒト肝障害リスクの予測が可能なため、販売時に十分な規模の臨床試験データの提供が困難な後発医薬品を臨床現場で安心して使用するための極めて有益な新技術になると期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Changes in hepatic gene expression induced by various statin formulations in chimeric PXB-Mouse with highly humanized liver (2013)
  • Author(s): Mikiro Nakashima, Hidehisa Tachiki, Hatsune Enomoto, Takashi Shimada, Shin-Ichiro Nagatsuka
  • Journal Title: Toxicology Letters Volume: ２２１ Pages: Ｓ１９４
• [Journal Article] ジェネリック医薬品評価の最新技術-－ジェネリック医薬品の薬剤性肝障害リスク評価法－ (2013)
  • Author(s): 立木秀尚
  • Journal Title: ファームテクジャパン Vol. 29 No.15 Volume: ２９ Pages: ３０７９～３０８３
• [Presentation] Ｔ－ＬＥＸ法を用いたジェネリック医薬品の肝障害リスク予測に関する研究 (2014)
  • Author(s): 中嶋幹郎、江頭かの子、大脇裕一、榎本初音、立木秀尚、島田卓、長塚伸一郎、中嶋弥穂子
  • Organizer: 日本薬学会第１３４年会
  • Place of Presentation: 熊本大学黒髪キャンパス（熊本市）
  • Year and Date: 20140327-20140330
• [Presentation] 新規薬剤性ヒト肝障害リスク予測法（Ｔ－ＬＥＸ法）と臨床での肝障害発現頻度の比較研究 (2013)
  • Author(s): 榎本初音、立木秀尚、島田卓、長塚伸一郎、中嶋幹郎
  • Organizer: 第３４回日本臨床薬理学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 20131204-20131206
• [Presentation] 新規薬剤性ヒト肝障害リスク予測法（Ｔ－ＬＥＸ法）の開発（１）～ジェネリック医薬品による有用性の検討～ (2013)
  • Author(s): 中嶋幹郎、江頭かの子、中嶋弥穂子、島田卓、長塚伸一郎、榎本初音、立木秀尚
  • Organizer: 第２３回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20130921-20130922
• [Presentation] 新規薬剤性ヒト肝障害リスク予測法（Ｔ－ＬＥＸ法）の開発（２）～ジェネリック医薬品の品質評価への応用～ (2013)
  • Author(s): 榎本初音、立木秀尚、島田卓、長塚伸一郎、中嶋弥穂子、江頭かの子、中嶋幹郎
  • Organizer: 第２３回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20130921-20130922
• [Presentation] Changes in hepatic gene expression induced by various statin formulations in chimeric PXB-Mouse with highly humanized liver (2013)
  • Author(s): Mikiro Nakashima, Hidehisa Tachiki, Hatsune Enomoto, Takashi Shimada, Shin-Ichiro Nagatsuka
  • Organizer: 第４９回欧州トキシコロジー学会
  • Place of Presentation: インターラーケン（スイス）
  • Year and Date: 20130901-20130904
• [Presentation] 新規薬剤性ヒト肝障害リスク予測法（Ｔ－ＬＥＸ法）の開発とアトルバスタチン錠ジェネリック医薬品の品質評価への応用 (2013)
  • Author(s): 中嶋幹郎、江頭かの子、中嶋弥穂子、島田卓、長塚伸一郎、榎本初音、立木秀尚
  • Organizer: 日本ジェネリック医薬品学会第７回学術大会
  • Place of Presentation: 昭和大学旗の台キャンパス（東京都品川区）
  • Year and Date: 20130706-20130707
• [Presentation] 新規な薬剤性ヒト肝障害リスク予測法（Ｔ－ＬＥＸ法）による医薬品添加剤のヒト肝障害リスクへの影響予測 (2013)
  • Author(s): 立木秀尚、榎本初音、島田卓、長塚伸一郎、中嶋幹郎
  • Organizer: 日本薬剤学会第２８年会
  • Place of Presentation: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 20130523-20130525
• [Patent(Industrial Property Rights)] Ｔ－ＬＥＸ (2013)
  • Inventor(s): 中嶋幹郎、東和薬品
  • Industrial Property Rights Holder: 中嶋幹郎、東和薬品
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 商標登録第５６１７８５６号
  • Filing Date: 2013-03-12
  • Acquisition Date: 2013-09-27