ＭＡＬＴリンパ腫に対するマクロライド系抗菌薬の抗腫瘍効果

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23590188
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 石松 祐二 長崎大学, 大学病院, 講師 (40533899)
• Keywords: マクロライド系抗菌薬 / MALTリンパ腫 / Helicobacter pylori / アポトーシス / Bcl-xL / NF-κB

Research Abstract

【研究の目的】現在の臨床においてHelicobacter pylori (HP) 関連胃MALTリンパ腫の治療にHP除菌が第一選択とされ、7-8割の奏功率を有しているが、HP感染との関与が明らかではないMALTリンパ腫症例に対して、マクロライド系抗菌薬（MCLs）を含む抗菌薬による除菌あるいはMCLs単剤による治療が有効である症例報告や臨床研究が散見される。我々はこれらに注目し、MCLsが持つ直接的な抗腫瘍効果を明らかにし、その薬理作用機序を解明することを目的に研究を行う。
【平成24年度】長崎大学病院の臨床症例で生検や手術により得られたMALTリンパ腫の組織の未染標本を用いて、MALTリンパ腫とアポトーシスについて検討するために、アポトーシスのシグナル伝達の抑制型としてBcl-xL、Bcl-2、転写因子NF-κBを、さらにMALTリンパ腫で認められるAPI2/MALT1融合遺伝子およびMALT1遺伝子との関係が深い遺伝子産物であるBcl-10などの免疫染色を行い、染色の程度やその局在を検討した。得られたMALTリンパ腫の組織をBcl-xLの発現を検討すると病変部位によく発現する症例と余り発現しない症例が認められ、除菌治療（MCLsを含んだ抗菌薬による治療）に対する反応性で異なり、反応良好群でBcl-xL発現が多く認められる傾向であった。その他のBcl-2などは現在、検討している。また、我々はMALTリンパ腫の臨床症例を集積するにあたり、14員環MCLs投与が有効であった肺MALTリンパ腫の再増大に対し、15員環MCLsを追加投与して再び縮小効果を示した症例に注目し、MCLsの14員環と15員環によるアポトーシスの誘導能の差異や14員環と15員環のMCLs併用によるアポトーシス誘導に関する相加効果・相乗効果について検討した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

胃MALTリンパ腫のBcl-xL発現に関して、除菌治療が有効だった症例において病巣に陽性細胞が多数認められた一方で、除菌治療による反応が乏しい症例においては発現が乏しい傾向であることが示された。しかし、症例の集積が進まず、Bcl-xL以外のBcl-2などの検討や解析においては、引き続き症例の蓄積を続けているところである。

Strategy for Future Research Activity

MALTリンパ腫に対するMCLsの有効性、またその作用機序を明らかにしていくため、MCLsが有するアポトーシス誘導能を中心に検討を続けていく。また、症例の蓄積を進めるため、胃MALTリンパ腫以外においてもBcl-XLやBcl-2などの組織染色を行う。
また、MCLsが有するアポトーシス誘導能はMCLsの員環で差異があるか、また2種類の員環を併用することによる相加作用・相乗作用に関してもin vitroにおいて検討を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

次年度もアポトーシスに関する免疫組織学的な検討が実験の中心になると考えられ、アポトーシス抑制型のBcl-xLやBcl-2などに対する抗体の購入が必要と考えている。さらにin vitroでも同作用の検討、特にMCLs間の差異や相加・相乗作用の検討を行うため、フローサイトメトリーを利用したMCLsアポトーシス誘導の検討を行うことも並行して進めていく予定である。