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2013 Fiscal Year Annual Research Report

腎透析がん患者におけるSN-38の排泄遅延のメカニズム解明・最適透析法設計

Research Project

Project/Area Number 23590198
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

藤田 健一  昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 准教授 (60281820)

KeywordsSN-38 / 排泄遅延 / 腎機能低下 / 尿毒素 / OATP1B1 / 発現低下 / 蛋白結合 / 肝消失型
Research Abstract

本申請研究では,肝代謝型の塩酸イリノテカン,特に活性代謝物であるSN-38の排泄が,顕著な腎機能の低下により著しく遅延するメカニズムの解明を試みた.
平成24年度までに,ヒト培養肝細胞によるSN-38の取り込みには飽和が認められ,担体輸送が関与することを見いだした.SN-38の肝取り込みには主としてOATP1B1が関与することを明らかにした.尿毒症物質CMPFが,ヒト肝細胞におけるSN-38の飽和的な取り込みを阻害することを明らかにした.尿毒症血漿の添加によりOATP1B1およびOATP1B3 mRNAの発現がコントロール血漿の場合と比較して有意に低下することを明らかにした.著しく腎機能の低下した患者に,塩酸イリノテカンを投与した場合の遊離型SN-38の割合は,健常腎の患者と比較して2.6倍も高くなることを見いだした.
本年度は,腎機能の極めて低下したがん患者におけるSN-38の蛋白結合率の低下を検証するために,推算糸球体濾過量(eGFR) >60,30-60,15-30または<15 mL/minの患者の血液を10-12検体ずつを用いたex vivo研究を行った.腎機能の低下に伴い,SN-38の遊離型濃度が有意に上昇することを見いだした.現在,SN-38の蛋白結合を阻害する尿毒症物質を探索しており,インドキシル硫酸や馬尿酸が候補化合物として見いだされた.これらの研究は,今後新規の基盤研究(C)(26460205)にて継続していく.
以上,腎機能の低下したがん患者におけるSN-38の排泄が,遅延するメカニズムの一端を解明した.また,当初の研究計画にはなかったが,著しく腎機能の低下した患者においては,遊離型SN-38が有意に上昇することを見いだした.腎機能の低下した患者においては,これらのメカニズムにより好中球減少が遷延し,次投与の開始が遅延したと考えられた.

  • Research Products

    (8 results)

All 2014 2013

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Direct inhibition and down-regulation by uremic plasma components of hepatic uptake transporter for SN-38, an active metabolite of irinotecan, in humans2014

    • Author(s)
      Fujita K, Sasaki Y, Kato Y(他9名)
    • Journal Title

      Pharm Res

      Volume: 31 Pages: 204-15

    • DOI

      10.1007/s11095-013-1153-x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 腎機能障害患者における肝消失型抗がん薬の特異な体内動態について2014

    • Author(s)
      藤田健一
    • Journal Title

      ファルマシア

      Volume: 50 Pages: 300-304

  • [Journal Article] Optimization of cancer chemotherapy on the basis of pharmacokinetics and pharmacodynamics: from patients enrolled in ‘clinical trials’ to those in the ‘real world’2014

    • Author(s)
      Ken-ichi Fujita, Yasutsuna Sasaki
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      Volume: 29 Pages: 20-28

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 腎機能障害がん患者における塩酸イリノテカンの特異な体内動態,シスプラチンによる腎機能障害のメカニズム2013

    • Author(s)
      藤田健一
    • Journal Title

      月刊薬事(The Pharmaceuticals Monthly)

      Volume: 55 Pages: 49-54

  • [Presentation] 透析を実施中のがん患者における塩酸イリノテカンの至適投与に向けた臨床・基礎研究2014

    • Author(s)
      藤田健一
    • Organizer
      第47回制癌剤適応研究会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20140307-20140307
    • Invited
  • [Presentation] 透析を施行中のがん患者における塩酸イリノテカンの至適投与に向けた臨床・基礎研究2013

    • Author(s)
      藤田健一
    • Organizer
      第34回日本臨床薬理学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20131204-20131206
    • Invited
  • [Presentation] Direct Inhibition and Down-regulation by Uremic Plasma Components of Hepatic Uptake Transporter for SN-38, an Active Metabolite of Irinotecan, in Humans2013

    • Author(s)
      Hidenori Okumura, Ken-ichi Fujita, Yusuke Masuo, Tomoko Sugiura, Noritaka Nakamichi, Yusuke Watanabe, Hiromichi Suzuki, Yu Sunakawa, Ken Shimada, Kaori Kawara, Yasutsuna Sasaki, Yukio Kato
    • Organizer
      28th Japanese Society for the Study of Xenobiotics annual meeting
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Year and Date
      20131009-20131011
  • [Presentation] Down-regulation by uremic plasma components of hepatic uptake transporter for SN-38 in humans2013

    • Author(s)
      Ken-ichi Fujita, Noritaka Nakamichi, Yu Sunakawa, Ken Shimada, Kaori Kawara, Yasutsuna Sasaki, Yukio Kato
    • Organizer
      72nd Japan Cancer Association meeting
    • Place of Presentation
      Yokohama
    • Year and Date
      20131003-20131005

URL: 

Published: 2015-05-28  

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