2013 Fiscal Year Annual Research Report
リンパ球のステロイド感受性に与えるカルシニューリン阻害薬の影響
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23590201
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
竹内 裕紀 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (20439912)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平野 俊彦 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (90173252)
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| Keywords | ステロイド / 感受性 / カルシニューリン阻害薬 / ファーマコダイナミクス / 相互作用 / FKBP / タクロリムス |
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| Research Abstract |
【目的】ステロイド受容体（GR）複合体にはカルシニューリン（CNI）結合蛋白のFKBP51が存在し、ステロイドのGRに対する親和性や核内移行性に影響を与えていることから、ステロイドとCNI（タクロリムス：TAC、シクロスポリン：CYA）は、GR複合体レベルにおける薬力学的相互作用があると考えられる。【方法】①健常者30名のPBMCに対するメチルプレドニゾロン（MPSL）のIC50と濃度-増殖抑制曲線下面積（CPS-AUC）を相加群と混合培養群で比較した。②腎移植患者23名でMPSLとコルチゾール(COR)の移植前後でのIC50の変化を調べた。③SiRNAによりFKBP51、FKBP52、CyP40をノックダウンしたJurkat細胞のステロイド感受性の変化を調べ、ステロイド感受性に及ぼすCNI結合蛋白の影響を検討した。【結果】H23年度①MPSLのIC50とCPS-AUCは相加群に比べ、併用培養群で有意に小さく、ステロイド感受性への増強作用が認められた。またTACはCYAに比べ、増強効果は大きい傾向にあった。平成24年度②腎移植患者の移植前後のMPSL,CORのIC50値は移植後で低い傾向にあったが、その中でTAC投与患者のCOR IC50は移植後に有意に低下していた。平成24年度③Jurkat細胞を使用し、SiRNAによりFKBP51の発現抑制を確認でき、FKBP51ノックダウンJurkat細胞のステロイド感受性は3例中2例でIC50低下(感受性増加)の傾向を示した。平成25年度はさらに被験者を追加し6例中3例で感受性増加を示した。しかし、現在のリポフェクタミン法ではSiRNAの導入効率が低いため、エレクトロポレーション法にてSiRNAの導入を試み,培養時間を96時簡に延長することで、ノックダウンがより確実に実施できることを確認した段階である。
【考察】TAC、CYA共にステロイド感受性が増強することが示され、その増強効果はTACの方が高い傾向にあることを確認でした。しかし、その作用機序について、傾向は認められるものの、いまだ再現性をもって確認できた段階までは至っていない。
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Research Products
(4 results)
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[Presentation] Synergistic Effect of Steroid Sensitivity to Peripheral Blood Mononuclear Cells on Calcineurin Inhibitors
Author(s)
Hironori Takeuchi, Hitoshi Iwamoto, Yuki Nakamura, Osamu Konno, Yu Kihara, Naokazu Chiba, Takayoshi Yokoyama, Kiminori Takano, Tatsunori Toraishi, Kiyoshi Okuyama, Sakae Unezaki, Toshihiko Hirano, Shigeyuki Kawachi, Motohide Shimazu
Organizer
The 13 th Congress of Asian Society of Transplantation
Place of Presentation
Kyoto
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