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2012 Fiscal Year Research-status Report

肝取り込みトランスポーターの阻害に基づく薬物間相互作用の定量的予測

Research Project

Project/Area Number 23590204
Research InstitutionMusashino University

Principal Investigator

伊藤 清美  武蔵野大学, 薬学研究所, 教授 (60232435)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 工藤 敏之  武蔵野大学, 薬学研究所, 助教 (10584815)
Keywords薬物間相互作用 / トランスポーター / 生理学的薬物速度論 / 定量的予測
Research Abstract

昨年度に引き続き、イトラコナゾールおよびゲムフィブロジルの併用によるレパグリニドの血中濃度上昇を例として取り上げ、薬物の肝臓への取り込みと肝臓での代謝が共に阻害されることによる薬物間相互作用について、生理学的薬物速度論モデルに基づく解析を行った。まずイトラコナゾールおよびゲムフィブロジルとその抱合代謝物(グルクロナイド)について、それぞれ生理学的薬物速度論モデルを構築し、報告されている血中濃度推移に合うように体内動態パラメータを設定した。それらのパラメータを固定し、各々の濃度に応じたレパグリニドの肝取り込み(OATP1B1)および肝代謝(CYP3A4およびCYP2C8)の阻害を生理学的薬物速度論モデルに組み入れることにより、報告されているレパグリニドの4条件での血中濃度推移(単独投与時、イトラコナゾール併用時、ゲムフィブロジル併用時、両者併用時)に対して非線形最小二乗法による同時fittingを行い、血中濃度上昇を定量的に説明できるパラメータを算出した。その結果、各々の阻害パラメータおよびレパグリニドがCYP2C8で代謝される割合として、既報およびin vitro実験結果とそれぞれ矛盾しない値が得られ、それらの値を用いたシミュレーションにより、ゲムフィブロジルの投与量や投与タイミングを変えた場合の相互作用についても説明可能であることが確認された。すなわち、イトラコナゾールおよびゲムフィブロジルとレパグリニドとの顕著な相互作用は、レパグリニドの複数の消失経路が同時に阻害されたことによることが示唆された。さらに、本モデルを他の薬物間相互作用についても適用する目的で、クラリスロマイシンの併用によるグリベンクラミドの血中濃度上昇について、肝取り込み(OATP1B1)および肝代謝(CYP3A4およびCYP2C9)の阻害を組み入れた生理学的薬物速度論モデルに基づく解析を実施している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床で報告されているレパグリニドとイトラコナゾールおよびゲムフィブロジルとの相互作用について、肝取り込みおよび肝代謝の両者の阻害を考慮した生理学的薬物速度論モデルにより解析を実施し、血中濃度上昇を定量的に説明できるパラメータを推定することができた。レパグリニドの代謝におけるCYP3A4とCYP2C8の寄与率については、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験を実施し、解析結果と矛盾しない結果が得られた。研究成果について、国内外で学会発表を行うとともに、Drug Metabolism and Dispositionに投稿し、掲載された。

Strategy for Future Research Activity

前年度までに構築した生理学的薬物速度論モデルを他の薬物間相互作用についても適用できる可能性について検討し、必要に応じてモデルの改良を重ねることで、肝取り込みと肝代謝の両者が関与する相互作用を定量的に予測する方法を確立する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

前年度に引き続き、クラリスロマイシンの併用によるグリベンクラミドの血中濃度上昇について、肝取り込み(OATP1B1)および肝代謝(CYP3A4およびCYP2C9)の阻害を組み入れた生理学的薬物速度論モデルに基づく解析を実施することで、モデルの妥当性を検討する。また、ラットおよびヒト肝細胞を用いたin vitro試験により肝取り込みおよび肝代謝の阻害パラメータを算出し、さらに同様のメカニズムが推定される他の相互作用についての解析とも併せることにより、医薬品開発においてin vitro試験および体内動態情報から薬物間相互作用を精度良く予測するための方法論について検討する。

  • Research Products

    (10 results)

All 2013 2012

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Analysis of the repaglinide concentration increase produced by gemfibrozil and itraconazole based on the inhibition of the hepatic uptake transporter and metabolic enzymes.2013

    • Author(s)
      Kudo T, Hisaka A, Sugiyama Y, Ito K.
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos.

      Volume: 41 Pages: 362-371

    • DOI

      10.1124/dmd.112.049460

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 消化管および肝臓での代謝における薬物間相互作用の予測2012

    • Author(s)
      伊藤清美
    • Organizer
      第332回CBI学会研究講演会
    • Place of Presentation
      東京大学弥生講堂一条ホール(東京)
    • Year and Date
      20121214-20121214
    • Invited
  • [Presentation] レパグリニド代謝に関与するCYP分子種の寄与率の推定2012

    • Author(s)
      松原亜耶、堀田絵梨、工藤敏之、大屋有加、田中 諒、小松星菜、杉山雄一、伊藤清美
    • Organizer
      日本動物実験代替法学会第25回大会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学薬学部 芝共立キャンパス(東京)
    • Year and Date
      20121207-20121209
  • [Presentation] Estimation of the contribution of CYP2C8 and CYP3A4 in the metabolism of repaglinide by human liver microsomes.2012

    • Author(s)
      Toshiyuki Kudo, Seina Komatsu, Ryo Tanaka, Yuka Oya, Akihiro Hisaka, Yuichi Sugiyama, Kiyomi Ito
    • Organizer
      27th JSSX Annual Meeting
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京)
    • Year and Date
      20121120-20121122
  • [Presentation] Analysis of the glibenclamide concentration increase by clarithromycin based on the inhibition of hepatic uptake transporter and metabolic enzymes using a physiologically based pharmacokinetic model.2012

    • Author(s)
      Toshiyuki Kudo, Yuichi Sugiyama, Akihiro Hisaka, Kiyomi Ito
    • Organizer
      ISSX 18th North American Regional Meeting
    • Place of Presentation
      Hilton Anatole Dallas Hotel(Texas, USA)
    • Year and Date
      20121014-20121018
  • [Presentation] Analysis of the repaglinide concentration increase by gemfibrozil and itraconazole based on the inhibition of hepatic uptake transporter and metabolic enzymes.2012

    • Author(s)
      Kiyomi Ito, Toshiyuki Kudo, Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      19th MDO and 12th European ISSX Meeting
    • Place of Presentation
      Grand Hotel Huis ter Duin(Noordwijk aan Zee, the Netherlands)
    • Year and Date
      20120617-20120621
  • [Presentation] Repaglinide代謝におけるCYP2C8及びCYP3A4の寄与率の測定2012

    • Author(s)
      大屋有加、工藤敏之、小松星菜、田中 諒、杉山雄一、伊藤清美
    • Organizer
      日本薬剤学会第27年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20120524-20120526
  • [Presentation] Clarithromycin併用による血中glibenclamide濃度上昇の薬物動態学的解析2012

    • Author(s)
      工藤敏之、杉山雄一、伊藤清美
    • Organizer
      日本薬剤学会第27年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20120524-20120526
  • [Presentation] 生理学的薬物速度論モデルを用いた薬物間相互作用の定量的予測方法に関する研究2012

    • Author(s)
      伊藤清美
    • Organizer
      日本薬剤学会第27年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20120524-20120526
    • Invited
  • [Book] 疾患から見た臨床薬理学 第3版2012

    • Author(s)
      伊藤清美、杉山雄一
    • Total Pages
      639
    • Publisher
      株式会社じほう

URL: 

Published: 2014-07-24  

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