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2012 Fiscal Year Research-status Report

糖尿病性微小血管障害でのc-SrcとMAPキナーゼの役割解明と分子創薬

Research Project

Project/Area Number 23590306
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

吉栖 正典  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60294667)

Keywords糖尿病性微小血管障害 / c-Src / MAPキナーゼ / アンジオテンシンII / 血管平滑筋 / 細胞遊走
Research Abstract

本邦では、予備軍も含めて1870万人ともいわれる糖尿病患者の増加に伴い、糖尿病性微小血管障害による網膜症や透析患者、下肢切断患者も急増しその対策は急務である。最近我々は、糖尿病性微小血管障害の根底をなすインスリン抵抗性に、ガン遺伝子産物c-Srcを介したMAPキナーゼの活性化が関与していることを明らかにした(Exp. Cell Res. 308:291-299, 2005)。本研究では、「糖尿病性微小血管障害の細胞内メカニズムとしてc-SrcとMAPキナーゼが重要である」という仮説を立て、その証明とc-SrcおよびMAPキナーゼの阻害による新しい糖尿病合併症の治療法を確立することを目標としている。
脈管作動物質であるアンジオテンシンII(AII)は血管収縮やアルドステロンの放出刺激を介して高血圧を誘発するが、さらに血管のリモデリングや糖尿病性微小血管障害に関与することが知られている。そこで本年度はAII刺激による培養ラット大動脈平滑筋細胞 (RASMC)内情報伝達系と細胞遊走におけるSrcチロシンキナーゼの役割について明らかにする目的で、Src阻害薬PP2とSrc siRNAを用いて、AII刺激によるMAPキナーゼ活性化に対する阻害効果と細胞遊走に対する効果を比較検討した。その結果、Src siRNAはRASMCにおけるAII刺激によるERK1/2活性化を中程度に抑制し、JNKの活性化の阻害はERK1/2の阻害より顕著であった。次に,Src siRNAによるAII刺激によるRASMCの遊走の阻害の程度はSrc阻害薬のPP2と同程度に強力であり、Src遺伝子のsilencingがRASMCの遊走阻害に効果を示すことが明らかになった。
本研究成果より、AIIによる糖尿病性微小血管障害の進展にSrcが関与している可能性が高く、Srcが糖尿病合併症の治療ターゲットになりうることが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

糖尿病における治療は、血糖値を降下させる糖尿病そのものの治療に加えて、糖尿病合併症の治療も同時に視野に入れてなされるべきである。特に糖尿病の重大合併症のひとつである微小血管障害は、その発症メカニズムもいまだ解明されておらず、大きな治療ターゲットとなる。
脈管作動物質であるアンジオテンシンII(AII)は血管平滑筋細胞囎殖と遊走を引き起こし糖尿病性微小血管障害に関与していることが明らかになってきた。我々の研究から、細胞内分子として、Src、ERK、JNKなどが治療ターゲットとなりうることが明らかになってきた。しかし、その他の細胞内情報伝達分子の関与の可能性がないかより詳細に検討する必要性が生じた。そのため、本年度は本来in vivoでのモデル動物実験を施行する予定であったが、細胞内情報伝達分子をより詳細に検討するため、in vitroの細胞実験をさらに継続して行う予定である。

Strategy for Future Research Activity

今年度の研究結果から、Srcチロシンキナーゼの阻害や、ERKI/2やJNKなどのMAPキナーゼ阻害が、糖尿病性微小血管障害に関与する可能性のあるアンジオテンシンIIによる血管平滑筋細胞の遊走に対して効果的であることが示された。このことより、MAPキナーゼや Srcチロシンキナーゼの薬理学的又は遺伝子的な阻害が、糖尿病性微小血管障害などAIIが関与する病態に対する新たな治療法になる可能性がある。我々はまた、糖尿病の発症・進展に関与する酸化ストレスがMAPキナーゼのひとつBMK1を活性化することを見い出している。糖尿病性微小血管障害に関わる他の細胞内情報伝達分子の探索と並行して、今後はより直接的なMAPキナーゼおよびSrc阻害をめざし、BMK1 siRNA、ERK siRNA、JNK siRNAやSrc siRNAなどを用いた臨床的な遺伝子治療法の開発に研究を進める予定である。
その目的のため、1)糖尿病モデルラットの臓器、器官を用いたin vitroでの微小血管障害を証明し、BMK1 siRNA、ERK siRNA、 JNK siRNA、Src阻害薬やSrc siRNAなどによる糖尿病合併症の改善と心血管病予防効果を検討する。
さらに、2)実際の臨床病態に近い糖尿病モデルラットに閉寒性動脈硬化症(ASO)を合併した疾患モデル動物を作成し、BMK1 siRNA、 ERK siRNA、JNK siRNA、Src阻害薬、Src siRNAなどによる病態改善効果を検討する予定である。。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

次年度は、糖尿病性微小血管障害に関わる他の細胞内情報伝達分子の探索と並行して、上記1)で述べた糖尿病モデルラットの臓器、器官を用いたin vivoでの微小血管障害を証明し、BMK1 siRNA、ERK siRNA、JNK siRNA、Src阻害薬やSrc siRNAなどによる糖尿病合併症の改善と心血管病予防効果を検討する。研究費は、研究支援者の雇用費に使わせていただくほか、モデル動物作成や試薬、実験用消耗品の購入費に支弁させていただく予定である。

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (11 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The role of big mitogen-activated protein kinase 1 (BMK1)/ extracellular signal-regulated kinase 5 (ERK5) in the pathogenesis and progression of atherosclerosis2012

    • Author(s)
      Masanori Yoshizumi, Yoji Kyotani, Jing Zhao, Kosuke Nagayama, Satoyasu Ito, Yuichi Tsuji, Kentaro Ozawa
    • Journal Title

      J. Pharmacol. Sci

      Volume: 120(4) Pages: 259-263

    • DOI

      10.1254/jphs.12R11CP

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Proteomic analysis of S-nitrosylation induced by 1-methyl-4-henylpyridinium (MPP+)2012

    • Author(s)
      Komatsubara Akira T, Asano Tomoya, Tsumoto Hiroki, Shimizu Kazuharu, Nishiuchi Takumi, Yoshizumi Masanori, Ozawa Kentaro
    • Journal Title

      Proteome Science

      Volume: 10 Pages: 74-80

    • DOI

      10.1186/1477-5956-10-74

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] COMPARISON OF THE EFFECTS OF SRC INHIBITION AND MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE INHIBITION ON THE MIGRATION OF VASCULAR SMOOTH MUSCLE CELLS STIMULATED BY ANGIOTENSIN II2012

    • Author(s)
      Jing Zhao, Yoji Kyotani, Satoyasu Itoh, Kosuke Nagayama, Kentaro Ozawa, Masanori Yoshizumi
    • Journal Title

      The Journal of Nara Medical Association

      Volume: 63 Pages: 25-35

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 閉塞性睡眠時無呼吸と心血管病2012

    • Author(s)
      京谷陽司、趙 晶、長山功佑、伊藤都裕、小澤健太郎、吉栖正典
    • Journal Title

      血管

      Volume: 35 Pages: 69-74

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤によって誘導されるS-ニトロシル化蛋白の網羅的解析2013

    • Author(s)
      小松原晃, 小澤健太郎, 川舟広徒, 津元裕樹, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130321-23
  • [Presentation] 一酸化窒素によるパーキンソン病関連タンパク質の制御機構2013

    • Author(s)
      小澤健太郎, 小松原晃, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130321-23
  • [Presentation] 間歇的低酸素による血管平滑筋細胞の増殖促進作用2013

    • Author(s)
      京谷陽司, 太田浩世, 趙晶, 長山功佑, 伊藤都祐, 小澤健太郎, 宇野雅之, 木村弘, 高沢伸, 吉栖正典
    • Organizer
      第42回日本心脈管作動物質学会
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      20130208-09
  • [Presentation] 伸展負荷による血管平滑筋細胞死へのアゼルニジピンの阻害効果について2013

    • Author(s)
      趙晶, 小澤健太郎, 京谷陽司, 長山功佑, 伊藤都裕, 小松原晃, 川舟広徒, 辻優一, 吉栖正典
    • Organizer
      第42回日本心脈管作動物質学会
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      20130208-09
  • [Presentation] 一酸化窒素によるパーキンソン病関連遺伝子の制御2013

    • Author(s)
      小澤健太郎, 小松原晃, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
    • Organizer
      第42回日本心脈管作動物質学会
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      20130208-09
  • [Presentation] 酸化ストレス・伸展ストレスに対する血管平滑筋細胞応答と病態2013

    • Author(s)
      吉栖正典
    • Organizer
      第1回狭山心腎血管研究会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2013-02-21
  • [Presentation] アンジオテンシンII刺激による血管平滑筋細胞のMitogen-activated Protein Kinaseの活性化及び遊走に対するSrcの阻害効果2012

    • Author(s)
      京谷陽司、小澤健太郎、趙晶、長山功祐、伊藤都裕、吉栖正典
    • Organizer
      第121回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      20120629-20120629
  • [Presentation] Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation by Intermittent Hypoxia in Indipendent on the Glucose-Induced insulin Secretion2012

    • Author(s)
      Yoji Kyotani, Hiroko Ota, Asako Itaya-Hironaka, Akiyo Yamauchi, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Jing Zhao, Hiroshi Kimura, Masayuki Uno, Shin Takasawa, Masanori Yoshizumi
    • Organizer
      72nd Scientific Sessions, American Diabetes Association
    • Place of Presentation
      Philadelphia, PA, USA
    • Year and Date
      20120608-20120612
  • [Presentation] 一酸化窒素によるタンパク質修飾の発癌における役割2012

    • Author(s)
      小澤健太郎, 吉栖正典
    • Organizer
      第20回大阪市大フォーラム
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2012-08-10
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞への伸展刺激による細胞死に対するアゼルニジピンの阻害効果2012

    • Author(s)
      趙晶, 京谷陽司, 中山均, 伊藤都裕, 長山功祐, 小澤健太郎, 吉栖正典
    • Organizer
      第121回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2012-06-29
  • [Presentation] NOによるタンパク質修飾は小胞体タンパク質の発現を制御する2012

    • Author(s)
      小澤健太郎, 津元裕樹, 吉栖正典, 辻本豪三
    • Organizer
      第121回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2012-06-29
  • [Remarks] 公立大学法人 奈良県立医科大学 薬理学教室

    • URL

      http://www.naramed-u.ac.jp/~pha/

URL: 

Published: 2014-07-24  

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