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2013 Fiscal Year Annual Research Report

TRAILによるErbB受容体活性化シグナルの分子機構解析と新規癌治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 23590308
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

大森 亨  昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 准教授 (10276529)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山岡 利光  昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 講師 (40384359)
廣瀬 敬  昭和大学, 医学部・呼吸器アレルギー内科, 准教授 (40307038)
KeywordsTRAIL / EGFR / EGFR阻害剤 / c-MET / crosstalk signal
Research Abstract

Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)はTNF super familyに属するcytokineであり、広範囲の癌細胞にapoptosisを誘導するが、正常細胞には影響しない。我々は、EGFR-TKIに対する非小細胞肺がん(NSCLC)耐性株を樹立し、この細胞が親株に比してTRAILに対して約70倍の交叉感受性を獲得することを見出した。この分子機構の解析を行うとともに、EGFR-TKI、TRAIL併用療法の臨床応用の可能性について解析を行った。
EGFR-TKI耐性細胞PC-9MET200ではc-METの過剰発現をきたし、耐性が誘導されている。親株のPC-9細胞では、TRAILはapoptotic signalを活性化すると同時に、TRAIL受容体からEGFRへのcrosstalkを介してanti-apoptotic signalを誘導するため、その抗腫瘍活性は限定的となる。耐性株においてはTRAIL受容体からc-MET受容体へのcrosstalk signalは誘導されず、TRAIL刺激時のAKT/NFkB経路活性化が減弱していることが明らかとなった。PC-9MET200細胞では、TRAILによるanti-apoptotic signal活性化誘導が減弱することで交叉感受性を獲得するものと考えられた。一方、EGFR-TKIに高感受性のNSCLC株4種では、いずれもerlotinibとTRAILの相乗的、相加的な抗腫瘍効果が確認された。また、afatinibとの併用では、EGFRの2次変異(T790M)によるEGFR-TKI耐性細胞を含むEGFR発現細胞10株で相加的効果を確認した。
以上から、EGFR-TKIとTRAILの併用療法は、NSCLCに対する効果的な治療法となる可能性がある。

  • Research Products

    (9 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Prognostic impact of the number of viable circulating2014

    • Author(s)
      Ito H, Ohmori T et al
    • Journal Title

      INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Tivantinib shows a synergistic growth-inhibitory effect with erlotinib through enhanced degradation of c-MET protein2014

    • Author(s)
      大森 亨、山岡利光 他
    • Organizer
      第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20140717-20140719
  • [Presentation] Contribution of miR-205 in gefitinib-resistant lung cancer cell lines.2014

    • Author(s)
      Suzuki T, Ohmori T et al
    • Organizer
      Annual Meeting 2014, American Association for Cancer Research
    • Place of Presentation
      SanDiego, CA
    • Year and Date
      20140405-20140409
  • [Presentation] TNF transactivation of EGFR protects EGFR-TKI, gefitinib induced pulmonary epithelial cell apoptosis and injury in TNF transgenic mice.2014

    • Author(s)
      Yamaoka T, Ohmori T et al
    • Organizer
      Annual Meeting 2014, American Association for Cancer Research
    • Place of Presentation
      SanDiego, CA
    • Year and Date
      20140405-20140409
  • [Presentation] MET高感受性を示すEGFR-TKI耐性PC-9細胞におけるMET阻害剤耐性細胞株の樹立/The characteristics of dual resistance to EGFR & MET inhibitors in pulmonary adenocarcinoma, PC-9 cells2013

    • Author(s)
      山岡利光、大森 亨 他
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] 表面増強ラマン散乱(SERS)を用いた新しいオミックス解析技術の開発/Novel methodology of integrated omics analysis by using Surface Enhanced Raman Scattering (SERS): A Preliminary Study2013

    • Author(s)
      伊藤寛晃、大森 亨 他
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] Clinical benefit of 2nd EGFR-TKI retreatment on overall survival in patients with advanced non-small cell lung cancer2013

    • Author(s)
      Nakashima M, Ohmori T et al
    • Organizer
      第11回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20130829-20130831
  • [Presentation] The characteristics of an acquired dual resistance to EGFR & MET inhibitors in non-small cell lung cancer, harboring active mutation of EGFR.2013

    • Author(s)
      Yamaoka T, Ohmori T et al
    • Organizer
      Annual Meeting 2013, American Association for Cancer Research
    • Place of Presentation
      Washington, DC
    • Year and Date
      20130405-20130409
  • [Remarks] 昭和大学腫瘍分子生物学研究所

    • URL

      http://www.showa-oncology.info/research.html

URL: 

Published: 2015-05-28  

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