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2012 Fiscal Year Research-status Report

イオン勾配に依存した栄養吸収

Research Project

Project/Area Number 23590334
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

田村 淳  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00362525)

Keywordsクローディン / タイトジャンクション / ノックアウトマウス / 腸管吸収上皮 / 水の透過性
Research Abstract

グルコースやアミノ酸の吸収など、生体に必須な栄養素の多くが上皮細胞のアピカル側と細胞質内のナトリウムの濃度勾配を駆動力として体内に吸収される。こうした細胞内外のイオン濃度勾配を利用した生体での輸送システムは、腸管におけるグルコースやアミノ酸吸収のほかにも腸管におけるビリルビン吸収など多種類存在するが、イオン濃度の勾配が崩れた場合の生体に対する影響に関する、基礎的解析がほとんどない。
本研究では、申請者が最近解析を進めてきた、腸管内イオンホメオスタシスが崩れたマウスであるクローディン15ノックアウトマウスを中心に、特に「腸管内イオン環境の変化」と「グルコースやアミノ酸の他にカルシウム、ビタミンや胆汁酸などの微量物質も含む栄養吸収」について検討し、タイトジャンクションで規定される生体イオン環境ホメオスタシスの生体機能における重要性について検討した上で、さらにその応用を目指す。
平成24年度には、クローディン15が、腸管吸収上皮で担う水の透過路としての働きを中心に解析を進めてきた。小腸には、絨毛とクリプトがあり、絨毛にはクローディン15が、クリプトにはクローディン2が多く発現する。これらはいずれも、イオン透過性の高いクローディンであり、水の透過性を担う可能性も示唆される。一方、絨毛は栄養の吸収に、クリプトは粘液の分泌に基本的に関わり、それぞれの持つ機能が異なるとされる。クローディン2と15はともに、類似した機能を持つと考えられるが、どうして、発現部位の住み分けをしているかを理解する一助になるもとを考えられる。
本研究は、現在、進行中であるが、摘出腸管でのグルコース投与、ホルスコリン投与により、水の出納を定量化できる系がほぼ確立できた。
平成25年度では、さらに本研究を推進していきたい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

小腸では、生体に必須な栄養素の多くが腸管上皮細胞内外のナトリウム濃度勾配を駆動力として体内に吸収される。本研究では、申請者が最近数年間にわたり解析を進めてきた、腸管の上皮細胞間の透過性異常による腸管内イオンホメオスタシスが崩れたマウスであるクローディン15ノックアウトマウスを中心に、特に「腸管内イオン環境の変化」と「グルコースやアミノ酸の他にカルシウム、ビタミンや胆汁酸などの微量物質も含む栄養吸収」について検討し、タイトジャンクションで規定される生体イオン環境ホメオスタシスの生体機能における重要性について検討した上で、さらにその応用を目指すものである。ナトリウムを始めとする一価カチオンの透過性については、培養細胞の実験を始めとして複数の研究室からの報告があるが、上皮細胞間を透過する水の制御機構については、特に、クローディンとの関連では十分ではない。
そこで、平成24年度には、クローディン15が、腸管吸収上皮で担う水の透過路としての働きを中心に解析を進めてきた。小腸には、絨毛とクリプトがあり、絨毛にはクローディン15が、クリプトにはクローディン2が多く発現する。これらはいずれも、イオン透過性の高いクローディンであり、水の透過性を担う可能性も示唆される。一方、絨毛は栄養の吸収に、クリプトは粘液の分泌に基本的に関わり、それぞれの持つ機能が異なるとされる。クローディン2と15はともに、類似した機能を持つと考えられるが、どうして、発現部位の住み分けをしているかを理解する一助になるもとを考えられる。
本研究は、現在進行中であるが、摘出腸管でのグルコース投与、ホルスコリン投与により、水の出納を定量化できる系がほぼ確立できた。本実験系は、新規性があるものである。

Strategy for Future Research Activity

グルコースやアミノ酸の吸収など、生体に必須な栄養素の多くが上皮細胞のアピカル側と細胞質内のナトリウムの濃度勾配を駆動力として体内に吸収される。こうした細胞内外のイオン濃度勾配を利用した生体での輸送システムは、腸管におけるグルコースやアミノ酸吸収のほかにも腸管におけるビリルビン吸収など多種類存在するが、イオン濃度の勾配が崩れた場合の生体に対する影響に関する、基礎的解析がほとんどない。本研究では、申請者が最近解析を進めてきた、腸管内イオンホメオスタシスが崩れたマウスであるクローディン15ノックアウトマウスを中心に、特に「腸管内イオン環境の変化」と「グルコースやアミノ酸の他にカルシウム、ビタミンや胆汁酸などの微量物質も含む栄養吸収」についての検討を目指すものである。特に、平成25年度では、平成24年度に進めてきた、クローディン15が、腸管吸収上皮で担う水の透過路としての働きを中心に解析をさらに進めることを目指す。小腸には、絨毛とクリプトがあり、絨毛にはクローディン15が、クリプトにはクローディン2が多く発現する。これらはいずれも、イオン透過性の高いクローディンである。クローディン2については、培養細胞レベルの実験から水の透過性を担う可能性も示唆される。一方、絨毛は栄養の吸収に、クリプトは粘液の分泌に基本的に関わり、それぞれの持つ機能が異なるとされる。クローディン2と15はともに、類似した機能を持つと考えられるが、水出納の解析は、どうしてほぼ類似の機能を持つと考えられるクローディン2と15が、発現部位の住み分けをしているかを理解する一助になる可能性がある。本研究は、現在進行中であるが、摘出腸管でのグルコース投与、ホルスコリン投与により、水の出納を定量化できる系がほぼ確立できた。摂食時の腸管内浸透圧変化も含め、クローディンの水経路としての機能解析を中心に進めたい。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成25年度は本申請の最終年度であるので、研究目標の達成を目指して、研究の発展と収束を行う。最終年度に繰り越しとなる42万円は、特に平成24年度で準備を進めた腸管における水の透過性実験などに用いる。

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (10 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Ezrin is required for the functional regulation of the epithelial sodium proton exchanger, NHE3.2013

    • Author(s)
      Hayashi H., et al
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 Pages: e55623

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0055623.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Loss of Claudins 2 and 15 From Mice Causes Defects in Paracellular Na(+) Flow and Nutrient Transport in Gut and Leads to Death from Malnutrition.2013

    • Author(s)
      Wada M., et al
    • Journal Title

      Gastroenterology

      Volume: 114 Pages: 369-380

    • DOI

      pii: S0016-5085(12)01551-X.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] EpCAM contributes to formation of functional tight junction in the intestinal epithelium by recruiting claudin proteins.2012

    • Author(s)
      Lei Z., et al
    • Journal Title

      Dev Biol.

      Volume: 15 Pages: 136-145

    • DOI

      10.1016/j.ydbio.2012.07.005.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Claudin-based paracellular proton barrier in the stomach.2012

    • Author(s)
      Tamura A. et al
    • Journal Title

      Ann N Y Acad Sci.

      Volume: 1258 Pages: 108-114

    • DOI

      10.1111/j.1749-6632.2012.06570.x.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] タイトジャンクションを起点としたアピカル表層構築の解析2012

    • Author(s)
      Tomoki Yano, Masahiko Ito, Takeshi Matsui, Atsushi Tamura, Katsushi Owaribe, Masami Uji, Yuji Yamazaki, and Sachiko Tsukita
    • Organizer
      ASCB 2012 Annual meeting
    • Place of Presentation
      モスコンセンター
    • Year and Date
      20121215-20121219
  • [Presentation] 上皮細胞間タイトジャンクションを起点とした上皮細胞シートの高次構築2012

    • Author(s)
      矢野智樹、立石和博、伊藤雅彦、小倉祐輝、田村淳、山崎裕自、月田早智子
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
    • Year and Date
      20121211-20121214
  • [Presentation] Claudin-18 is according to structure tight junction not to leakage of gastric acid in mouse stomach.

    • Author(s)
      Koya Suzuki, Atsushi Tamura, Daisuke Hayashi, Yuji Yamazaki, and Sachiko Tsukita
    • Organizer
      Nagoya Symposium Frontiers in Structural Physiology
    • Place of Presentation
      名古屋大学 豊田講堂
  • [Presentation] Intestine specific loss of Claudin-7 causes tight junction permeability change and intestinal inflammation.

    • Author(s)
      Hiroo Tanaka, Maki Takechi, Atsushi Tamura, Yuji Yamazaki, and Sachiko Tsukita
    • Organizer
      Nagoya Symposium Frontiers in Structural Physiology
    • Place of Presentation
      名古屋大学 豊田講堂
  • [Presentation] Loss of Claudins 2 and 15 from Mice Causes Defects in Paracellular Na+ Flow and Nutrient Transport in Lumen and Leads to Death from Malnutrition

    • Author(s)
      Masami Wada, Atsushi Tamura, Nobuyuki Takahashi, and Sachiko Tsukita
    • Organizer
      Nagoya Symposium Frontiers in Structural Physiology
    • Place of Presentation
      名古屋大学 豊田講堂
  • [Presentation] 上皮細胞間接着を起点としたアピカル細胞骨格構築

    • Author(s)
      月田早智子、矢野智樹、立石和博、田村淳、山崎裕自
    • Organizer
      2013生体運動研究合同班会議
    • Place of Presentation
      広島大学
  • [Presentation] 腸管特異的Cludin-7欠損はタイトジャンクション透過性を変化させ、大腸炎を惹起する

    • Author(s)
      田中啓雄、武知真希、田村淳、山崎裕自、月田早智子
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
  • [Presentation] 肝・胆道系の胆汁フロー調節におけるクローディンの役割

    • Author(s)
      今里光伸、山崎裕自、田中啓雄、松本健吾、国本晃司、田村淳、渡辺光博、月田早智子
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
  • [Presentation] The role of claudins in regulating the liver-biliary system

    • Author(s)
      Yuji Yamazaki, Mitsunobu Imasato, Hiroo Tanaka, Kengo Matsumoto, Atsushi Tamura, Koshi Kunimoto, Mitsuhiro Watanabe, and Sachiko Tsukita
    • Organizer
      International Conference Merida 2012 Molecular Structure and Function of the Apical Junctional Complex in Epithelia and Endothelia
    • Place of Presentation
      Hyatt Regency Hotel in Merida
  • [Presentation] Coordinated Ciliary Beating Requires Odf2-Mediated Polarization of Basal Bodies via Basal Feet

    • Author(s)
      Koshi Kunimoto, Yuji Yamazaki, Tomoki Nishida, Kyosuke Shinohara, Hiroaki Ishikawa, Toshiaki Hasegawa, Takeshi Okanoue, Hiroshi Hamada, Tetsuo Noda, Atsushi Tamura, et al.
    • Organizer
      大阪バイオサイエンス研究所マンスリーレクチャー
    • Place of Presentation
      大阪バイオサイエンス研究所
  • [Remarks] 大阪大学大学院生命機能研究科分子生体情報学研究室

    • URL

      http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/jpn/general/lab/13/

  • [Remarks] 大阪大学大学院生命機能研究科/医学系研究科 月田研究室

    • URL

      http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tsukita/

URL: 

Published: 2014-07-24  

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