2013 Fiscal Year Annual Research Report
スフィンゴシン１リン酸情報伝達系による癌血管新生・血行転移、虚血後血管新生の制御
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23590344
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| Research Institution | Ishikawa Prefectural Nursing University |
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Principal Investigator |
多久和 典子 石川県立看護大学, 看護学部, 教授 (70150290)
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| Keywords | がん血管新生 / 虚血後血管新生 / リゾリン脂質メディエーター / Gタンパク共役型受容体 |
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| Research Abstract |
主要なスフィンンゴシン-1-リン酸（S1P）産生酵素、スフィンゴシンキナーゼ１（SphK1）は、従来、発がん過程に深く関わっているとされてきた。この仮説を検証するため、SphK1を安定過剰発現するマウス悪性黒色腫B16細胞株を複数系統作成し、in vitro における細胞増殖と、in vivo皮下移植モデルにおける腫瘍増大・腫瘍血管新生を検討した。In vitroにおいて、SphK1強発現細胞（SphK活性はコントロール細胞の約25倍）はコントロール細胞に比較して細胞増殖が有意に低下しており、ERK活性化レベル、サイクリンD1発現レベルも低下していた。一方、SphK1活性を欠いたkinase dead強発現細胞はコントロールと差が無かった。SphK1強発現細胞を野生型マウスに皮下移植すると、腫瘍増大・腫瘍血管新生はいずれもコントロール細胞に比較して低下を認め、SphK1発現レベルが高いほど抑制が強かった。S1P2受容体欠損マウスでの検討から、腫瘍細胞が産生するS1Pが、宿主S1P2受容体を介する腫瘍血管新生抑制・腫瘍形成抑制（既報 Du et al. Cancer Res 2010）以外のメカニズムによってがん抑制作用を発揮すると考えられた。さらに、宿主細胞の発現するSphK1が腫瘍増大・腫瘍血管新生に及ぼす役割を、SphK1トランスジェニック（Tg）マウスを用いて検討したところ、全身組織にSphK1を強発現するSphK1Tgマウスの腫瘍増大・腫瘍血管新生は同腹野生型マウスと差が無かった。さらにまた、SphK1Tgマウスの悪性リンパ腫の自然発症、寿命ともに、同腹野生型マウスと同等であった。以上から、SphK1が発がんやがんの進展に関わるとする従来の報告とは異なり、がん細胞、宿主細胞のいずれにおいても、SphK1が発がん・がん進展・がん血管新生の促進に関わっているとは言えない。本研究遂行中に、SphK1特異的抑制薬が、がん抑制作用を持たないことが海外から報告された。
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