2013 Fiscal Year Annual Research Report
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23590363
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
村上 良子 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (00304048)
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| Keywords | 先天性GPI欠損症 / 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / てんかん / 精神運動発達障害 / 高アルカリホスファターゼ血症 / 補体制御因子 / 溶血性貧血 / 深部静脈血栓症 |
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| Research Abstract |
哺乳動物では150種以上の蛋白質がGPIアンカーを介して細胞表面に発現する。GPIが生合成されないと全てのGPIアンカー型蛋白質が細胞表面に発現しないので、胎生致死となるので先天性GPI欠損症の患者はすべて部分欠損症である。海外との共同研究で、てんかん、精神運動発達障害、高アルカリホスファターゼ血症等を呈する先天性GPI欠損症、PIGM, PIGV, PIGO欠損症を世界に先駆けて報告した。25年度は国内で上記症状を伴う患者ゲノムについてGPI生合成に関わる遺伝子27個の配列を解析し日本で初めてのGPI欠損症、PIGO欠損症と新規のPIGW欠損症を報告した。また拠点班との連携で全国から収集された乳児早期発症てんかん性脳症の患者150例のexome 解析結果から5家系6名の先天性GPI欠損症を抽出した。国内症例の集積により共通する疾患マーカーが明らかになってきている。一方後天性GPI欠損症の発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）では造血幹細胞におけるPIGAの体細胞突然変異であるので血球のみの異常にとどまり、その症状はGPIアンカー型蛋白質であるDAFやCD59といった補体制御因子欠損に起因する補体の活性化によるもので、感染症などに伴う溶血発作や深部静脈血栓症、骨髄不全を主症状とする。大多数のPNH患者の責任遺伝子がPIGAである理由はGPI生合成に必要な遺伝子のうちPIGAのみがX染色体上の遺伝子で1回の変異でGPI欠損細胞となることで説明できるが、海外との共同研究により常染色体上の遺伝子PIGTを原因遺伝子とするPNHが見つかった。一方のアリルのPIGTに先天的な変異がある人で、造血幹細胞においてもう一方のアリルに突然変異が起こってGPI欠損細胞となりPNHを発症していた。今後次世代シークエンサーによる解析で他の生合成遺伝子を責任遺伝子とするPNHが見つかる可能性がある。
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[Journal Article] Mutations in PGAP3 impair GPI-anchor maturation and lead to intellectual disability with hyperphosphatasia and additional phenotypic features.2014
Author(s)
Howard MF* Murakami Y* Pagnamenta AT, Haas CD, Fischer B, Hecht J, Keays DA, Knight SJL, Kolsch U, Kruger U, Leiz S, Maeda Y, Mitchell D, Mundlos S, Philipps JA, Robinson PN, Kini U, Taylor JC, Horn D, Kinoshita T, and Krawitz PM. （*equally contribution)
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Journal Title
Am J Hum Genet
Volume: 94
Pages: 278-287
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) caused by a germline mutation and a somatic mutation in PIGT.2013
Author(s)
Krawitz, P. M., B. Hochsmann, Y. Murakami, B. Teubner, U. Kruger, E. Klopocki, H. Neitzel, A. Hoellein, D. Parkhomchuk, J. Hecht, P. N. Robinson, S. Mundlos, T. Kinoshita and H. Schrezenmeier.
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Journal Title
Blood
Volume: 122
Pages: 1312-1315
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PGAP2 mutations, affecting the GPI-anchor-synthesis-pathway, cause hyperphosphatasia with mental retardation syndrome.2013
Author(s)
Krawitz, P. M., Y. Murakami, A. Riess, M. Hietala, U. Krueger, N. Zhu, T. Kinoshita, S. Mundlos, J. Hecht, P. N. Robinson and D. Horn.
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Journal Title
Am. J. Hum. Genet.
Volume: 92
Pages: 584-589
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hypomorphic mutations in PGAP2, encoding a GPI-anchor-remodeling protein, cause autosomal-recessive intellectual disability.2013
Author(s)
Hansen, L., H. Tawamie, Y. Murakami, Y. Mang, S. ur Rehman, R. Buchert, S. Schaffer, S. Muhammad, M. Bak, M. M. Noethen, E. P. Bennett, Y. Maeda, M. Aigner, A. Reis, T. Kinoshita, N. Tommerup, S. M. Baig, R. A. Jamra.
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Journal Title
Am. J. Hum. Genet.
Volume: 92
Pages: 575-583
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Inherited GPI-anchor deficiencies caused by the hypomorphic mutations in PIGA gene: comparison to paroxysmal nocturnal hemogrobinuria2013
Author(s)
Yoshiko Murakami, Mitsuhiro Kato, Hirotomo Saitsu, Kenjiro Kikuchi, Shuei, Watanabe, Mizue Iai, Ryuki Matsuura, Rumiko Takayama, Chihiro Ohba, Shin-ichiro Hamano, Hitoshi Osaka, Kiyoshi Hayasaka, Naomichi Matsumoto, Taroh Kinoshita,
Organizer
55th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
New Orleans, LA USA.
Year and Date
20131207-20131210
Invited
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[Presentation] nherent resistance to eculizumab in PNH2013
Author(s)
Masaki Yamamoto, Jun-ichi Nishimura, Shin Hayashi, Kazuma Ohyashiki, Kiyoshi Ando, Hedeyuki Noji, Kunio Kitamura, Tetsuya Eto, Toshihiko Ando, Masayuki Masuko, Tutomu Shichishima, Hirohiko Shibayama, Masakazu Hase, Johji Inazawa, Taroh Kinoshita, Yuzuru Kanakura,
Organizer
第75回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
ロイトン札幌
Year and Date
20131011-20131013
Invited
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