Ｒａｐ２ノックアウトマウスの表現型解析：病態との関連と分子基盤の解明にむけて

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23590366
• Research Institution: University of the Ryukyus
• Principal Investigator: 苅谷 研一 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40263371)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 一郎 沖縄科学技術大学院大学, その他の研究科, 教授 (70426568) ; 吉見 直己 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30166996)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2015-03-31
• Keywords: Rap2 / ノックアウトマウス / 表現型

Outline of Annual Research Achievements

Ras類縁低分子量GTP結合蛋白質Rap2（Rap2A、Rap2B、Rap2C）に固有のシグナル機能として私共が最初にJNK上流MAP4K (NIK、TNIK、MINK)の活性化(Rap2-MAP4K系)を報告して以来、Rap2Bによるphospholipase Cεの活性化、TNIKによるWnt経路活性化、NIK、TNIK、MINKによるTGF-α/BMP-Smad経路の不活化等が報告されている。細胞レベルではRap2AやTNIK、MINKによる脳神経シナプスの構造・機能の制御、TNIK-βカテニン/TCF経路の大腸上皮癌化への関与、最近ではRap2Aによる小腸上皮極性と刷子縁/微絨毛の制御、NIKによるインスリン抵抗性などの報告がある。しかし、ノックアウトマウスによる個体レベルでの機能や病態への関与についての解析はされていない。そこで独自に3種のRap2全部のノックアウトマウスを作成し、研究期間を予定より1年延長して解析を進めて来た。TNIKと精神疾患遺伝子産物DISC1との結合（報告済）から予想される通り、ノックアウトマウスでは空間記憶等に異常を認めないが情動行動異常を示し、雄の個体間相互作用異常、雌の母子相互作用異常と恐怖関連行動異常について解析を継続したが、環境因子の影響が強いことも認識した。その他、不妊、小腸憩室、唾液腺の嚢胞様所見、自然寿命の有意な短縮なども認めるが詳細は今後の検討を要する。ヘルパーT細胞の分化異常もeffector memory細胞に原因が絞られたがRap2の関与の機構は同様に今後の検討を要する。