2012 Fiscal Year Research-status Report
新規培養ヒト正常膵管上皮細胞を用いた膵癌タイト結合分子標的治療の基礎的研究
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23590404
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
小島 隆 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30260764)
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| Keywords | ヒト正常膵管上皮細胞 / 膵癌 / 分子標的治療 / タイト結合 / claudin |
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| Research Abstract |
膵癌を含む様々な癌細胞において，細胞間接着装置であるタイト結合分子が正常細胞と異なる発現形態をとっていることが報告され，新たな診断・治療に対する標的として注目されている．膵癌ではPKCαの活性化が明らかになっているが，膵癌のEMTへのPKCシグナルの関与やタイト結合の変化についての詳細はいまだ不明である．そこで今回我々は，膵癌細胞株および正常膵管上皮細胞を用いて，Transforming growth factor-β (TGF-β) および低酸素で誘導したEMTに対するPKCα阻害剤の効果をタイト結合蛋白であるclaudin-1の変化を指標に解析を行った。
結果
1) 膵癌細胞では，正常膵管上皮細胞に比較してPKCαが高発現であった．2) PKCα阻害剤により，膵癌細胞のclaudin-1，occludin の増加，EMT誘導転写因子Snailの低下を認めた．正常膵管上皮細胞ではclaudin-1，claudin-4，claudin-7，occludinの発現亢進を認め，バリア機能が増加した．3) PKCα阻害によるタイト結合分子の変化は，膵癌細胞では一部mitogen-activated protein kinase (MAPK) 経路を介していた．正常膵管上皮細胞では，多くの細胞内シグナルがタイト結合分子の変化に関与しており，膵癌細胞とのシグナルの相違を認めた．4) TGF-β，低酸素環境によるEMT誘導により，膵癌細胞ではclaudin-1の低下及びSnailの増加を認め，その変化はPKCα 阻害剤で抑制された．正常膵管上皮細胞においても，TGF -βによる変化はPKCα阻害剤で抑制された．
5) 高分化型膵癌細胞株では，TGF-βによるバリア機能の低下・フェンス機能の破綻は，PKCα阻害剤により抑制された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成24年度に実施する実験においては、ほぼ終了し有意義な結果を見出すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト正常膵管上皮細胞と膵癌細胞株を用いて、膵癌の発癌過程に密接な関与が知られているK-rasの変異とタイト結合分子との関係を詳細に解析する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
消耗品費（抗体、培養器具、蛋白およびRNA解析用試薬、形態観察用試薬、機能解析試薬など）：70万円、旅費（国内学会）：5万円、その他（材料費）：5万円
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[Journal Article] Humulone suppresses replication of respiratory syncytial virus and release of IL-8 and RANTES in normal human nasal epithelial cells.2013
Author(s)
Fuchimoto J, Kojima T, Okabayashi T, Masaki T, Ogasawara N, Obata K, Nomura K, Hirakawa S, Kobayashi N, Shigyo T, Yokota SI, Fujii N, Tsutsumi H, Himi T, Sawada N.
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Journal Title
Med Mol Morphol
Volume: 46
Pages: 203-209
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Protein kinase Cα inhibitor protects against downregulation of claudin-1 during epithelial-mesenchymal transition of pancreatic cancer.2013
Author(s)
Kyuno D, Kojima T, Yamaguchi H, Ito T, Kimura Y, Imamura M, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Hirata K, Sawada N.
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 34
Pages: 1232-1243
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Regulation of tight junctions in upper airway epithelium.2013
Author(s)
Kojima T, Go M, Takano K, Kurose M, Ohkuni T, Koizumi J, Kamekura R, Ogasawara N, Masaki T, Fuchimoto J, Obata K, Hirakawa S, Nomura K, Keira T, Miyata R, Fujii N, Tsutsumi H, Himi T
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Journal Title
Biomed Res Int
Volume: 印刷中
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ichimiya S. Sorting Nexin 5 of a New Diagnostic Marker of Papillary Thyroid Carcinoma Regulates Caspase-2.2012
Author(s)
Ara S., Kikuchi T., Matsumiya H., Kojima T., Kubo T., Ye R., Sato A., Kon S., Honma T., Asakura K., Hasegawa T., Himi T., Sato N.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 103
Pages: 1356-1362
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hop water extract inhibits double-stranded RNA-induced thymic stromal lymphopoietin release from human nasal epithelial cells.2012
Author(s)
Fuchimoto J, Kojima T, Kobayashi N, Ohkuni T, Ogasawara N, Masaki T, Obata K, Nomura K, Kondoh A, Shigyo T, Himi T, Sawada N.
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Journal Title
Am J Rhinol Allergy
Volume: 26
Pages: 433-438
Peer Reviewed
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