2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＡＣＡＴ１陽性後期エンドゾーム誘導を応用したＣ型ニーマンピック病治療戦略
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23590448
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
坂下 直実 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (90284752)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹屋 元裕 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (90155052)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2015-03-31
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| Keywords | C型Niemann-Pick病 / マクロファージ / ACAT1 / 後期エンドゾーム / コレステロール / NPC1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内遊離コレステロール転送蛋白（NPC1）欠損のために後期エンドゾームに大量の遊離コレステロールが蓄積して細胞傷害・細胞死を来すC型Niemann-Pick病（NPC-/-）に対してACAT1陽性後期エンドゾーム（ACAT1-LE）の誘導による治療効果を検討した。NPC-/-マウス骨髄単球由来マクロファージ（Mφ）をメチルβサイクロデキストリン（mβCD）コレステロール複合体（mβCD-chol）で処理して泡沫化させると、小胞体酵素であるACAT1と後期エンドゾームマーカーであるLAMP2のシグナルが２０％程度一致した。同じ実験条件下でNPC-/-マウスMφ内のコレステロール含量を定量解析したところ、未処置NPC-/-マウスMφ内に貯留していた遊離コレステロールはmβCD-chol処理によって減少し、その代わりにコレステロールエステルが増加していた。また、mβCD-chol処理後のNPC-/-マウスMφではトリチウムラベル遊離コレステロールのエステル化能が回復していた。これらの実験結果はNPC-/-マウスMφにおいてもヒトMφと同様にACAT1-LEが形成されて後期エンドゾームにおける効率的な遊離コレステロールのエステル化が生じることを意味している。そこでNPC-/-マウス新生仔にmβCD-cholを投与してACAT1陽性後期エンドゾームを誘導してNPC-/-マウスの生命予後が改善できるかどうかを検討した。その結果、コントロールNPC-/-マウスに比べて５０％程度の生命予後改善効果が認められた。これらの実験結果よりACAT1陽性後期エンドゾームの誘導はC型Niemann-Pick病の有効な治療戦略となることが示唆された。なお、遊離コレステロール除去のためにmβCD単剤投与を行ってもACAT1陽性後期エンドゾームが誘導されることが明らかとなり、ACAT1陽性後期エンドゾームの効率的な誘導がC型Niemann-Pick病の治療戦略の鍵となることが示唆された。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Concomitant accumulation of α-synuclein and TDP-43 in a patient with corticobasal degeneration.2014
Author(s)
Yamashita S, Sakashita N, Yamashita T, Tawara N, Tasaki M, Kawakami K, Komohara Y, Fujiwara Y, Kamikawa M, Nakagawa T, Hirano T, Maeda Y, Hasegawa M, Takeya M, Ando Y
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Journal Title
Journal of Neurology
Volume: 261
Pages: 2209-2217
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 頸部皮下腫瘍2014
Author(s)
中須千春、堀口英久、坂下直実
Organizer
第114回中国四国スライドカンファレンス
Place of Presentation
高知大学、高知県、南国市
Year and Date
2014-06-14 – 2014-06-14
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