2014 Fiscal Year Research-status Report
肝細胞増殖因子による虚血疾患でのトール様受容体機能阻害を介した自然免疫制御機構
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23590458
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
水野 信哉 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10219644)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2016-03-31
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| Keywords | 肝細胞増殖因子 / HGF / c-Met / 虚血性疾患 / 自然免疫 / トール様受容体 / TLR４ / HMGB１ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎虚血のマウスモデルを用いて内因性HGFによるマクロファージを介した炎症抑制作用ならびにリコンビナントHGFの体外的投与による病態改善効果を明らかにした。
（１）腎虚血後、腎組織に浸潤するMac1陽性を示すマクロファージにHGF受容体であるc-Met発現が誘導されることを組織学的に明らかにした。また虚血腎および遠隔無傷臓器（肝臓、肺、脾臓など）におけるHGF mRNAの上昇とともに血中HGFレベルが上昇していた。さらにHGF中和抗体投与によりマクロファージが産生すると考えられる炎症性サイトカイン(HMGB1など）が上昇し、これに一致して、腎組織内における炎症像が憎悪することが明らかとなった。
（２）逆にHGFリコンビナント蛋白を投与すると、マクロファージでのc-Metチロシンリン酸化の亢進に一致してHMGB１などの産生が抑制され、結果的に尿細管上皮のアポトーシスや血栓形成が緩和する事が判明した。
（３）培養マクロファージにHMGB１を添加するとTLR4の受容体下流シグナルの活性化に一致してNF-kappaBの活性化が認められるが、この系にHGFを添加するとある経路の活性化を介してNF-kappaBの活性化を抑制することが判明した。
以上の研究成果の一部を学会（第２４回日本病態生理学会、第１４回日本再生医療学会）で口頭発表するとともに、その研究成果について英文原著論文を作成中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今冬にImpact factorの高い、あるジャーナルに投稿したところ、幾つかの追加実験を指摘され、新たな実験系を立ち上げる必要が生じた。培養系の確立にやや時間を要したが、その後、順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
In vitro系の解析をHMGB1-TLR4系に絞り込み、炎症制御分子ネットワーク機構の解析を深化させたい。またIn vivo実験に関しては肝虚血モデル（胆管結紮など）についても腎虚血モデルと同様の解析（コアーデータのみ）を行ってゆく。
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| Causes of Carryover |
（１）昨年冬に投稿していた論文がアクセプトとなり、年度末（２０１５年３月２５日）に発刊となった(Journal of Veterinary Medical Science)。これに関して、論文印刷代（カラー写真代を含む）、リプリント代などを年度をまたいで支払う事例が発生した。（２）これとは別に、本研究課題に関する論文を現在作成中であり、円滑なアクセプトのために追加実験を行う可能性が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
（１）論文２件についてのリプリント代、印刷諸経費などに約３０万円。学会発表（国内）による成果発信に約１０万円。（２）追加実験に使用する実験消耗品に概ね３０万円。以上、研究成果発表と追加実験に限定して適切に使用してゆく予定である。
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