2013 Fiscal Year Annual Research Report
ｍｉｃｒｏＲＮＡー１４３／１４５低発現と癌、疾患発症の分子機構の解析
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23590483
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| Research Institution | Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center |
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Principal Investigator |
飯尾 明生 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 発生障害学部, リサーチレジデント (80344349)
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| Keywords | microRNA / 癌 / プロモーター / DDX6 / P-body |
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| Research Abstract |
本研究は、miR-143/145が多くの癌及び疾患で発現低下している理由を明らかにし、外来性miR-143/145の核酸医薬としての臨床応用やバイオマーカーとしてのエビデンスの蓄積、内在性miR-143/145の発現制御を標的とした医薬品の開発を目的としている。まず、miR-143/145ホスト遺伝子NCR143/145のプロモーターを同定し、Rho-SRF依存的に正に、miR-143/145標的因子Elk1に負に調節されることがわかり、フィードバック発現制御機構の存在を明らかにした。また、胃癌ではSRFが高発現しているが、NCR143/145の発現は低下していることから、この発現制御機構が破綻している可能性が示唆された。次に、多くの癌ではプロモーター活性はあるもののRNAがほとんど検出されないことから、転写後調節の可能性を考え、RNA結合タンパク質のスクリーニングを行い、DDX6を見出した。胃癌ではDDX6の発現が亢進するとともに、Ago2と相互作用してRNAを核外にリクルートし、P-body内で積極的に分解していることがわかった。一方、分解を免れたNCR143/145RNAは、わずかに核内に滞留していた。そこでADAR阻害剤pentostatinで胃癌細胞を処理したところ、RNAが核から細胞質へ移行し、その結果、プロセシングが進行して成熟miR-143/145が増加したことから、ADARによるeditingにより細胞質移行とmiRNAのプロセシングが阻害されている可能性が示唆された。
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