感染動物モデル実験系樹立のためのカニクイザル抗ＨＩＶ因子解析

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23590541
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 中山 英美 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (70324845)
• Keywords: TRIMCyp / TRIM5 / cynomolgus monkey / HIV-1

Research Abstract

昨年度、サル指向性HIV-1の感染を抑制する因子として、カニクイザルにはTRIMCypとTRIM5aの２種類のアレルが存在することを示した。作成したサル指向性HIV-1はカニクイザルTRIM5aの感染抑制を回避することは適わなかったが、TRIMCypによる感染抑制は完全に回避することがin vitroの実験系において示した。
本年度は、サル指向性HIV-1をTRIM5アレルを両方の染色体上に持つ個体(TRIM5a-homo)３頭とTRIMCypアレルを両方の染色体上に持つ個体(TRIMCyp-homo)６頭に感染させ、経時的に血液中のウイルス量を測定した。その結果、血中ウイルス量はTRIM5a-homoではピーク値が10^3 コピー/mL 程度であったのに対して、TRIMCyp-homoでは10^5 コピー/mLと高かった。また、病原性の指標の１つとして測定した末梢血中のCD4陽性T細胞数は、TRIMCyp-homo個体において減少が見られ、感染成立の指標として、抗HIV-1抗体の誘導も強く見られた。
血中のウイルス量は、TRIMCyp-homo個体においても、感染後６－８週で検出限界以下となったが、抗CD8抗体の投与によりCD8陽性T細胞が減少するに伴って、再び血中ウイルス量の増加が観察され、TRIMCyp-homo個体においてサル指向性HIV-1は染色体ゲノムに組み込まれた状態で保持されており、CD8細胞による免疫により感染がコントロールされていることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、サル個体において、確かにサル指向性HIV-1が増殖が可能なことを示し、HIV-1感染サルモデル実験系が成立したことをが明らかとなった。

Strategy for Future Research Activity

今年度、TRIMCyp-homoの個体を選ぶことにより、カニクイザルにおいてHIV-1が増殖可能となったが、ウイルスが血液中に常に検出される持続感染の状態にはならなかった。サルTRIMCypによる感染抑制を回避するように、HIV-1のカプシド領域に変異を導入したために、ウイルスの増殖力そのものは親株よりも低下していることが原因と考えられる。次年度は、感染性の向上を目指したウイルスの改変と平行してヒト細胞由来の感染促進因子の探索を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

計画に変更はなく、申請書に沿って執行する。

Research Products

• [Journal Article] TRIM5 genotypes in cynomolgus monkeys primarily influence inter-individual diversity in susceptibility to monkey-tropic human immunodeficiency virus type 1. (2013)
  • Author(s): Saito A, Nomaguchi M, Kono K, Iwatani Y, Yokoyama M, Yasutomi Y, Sato H, Shioda T, Sugiura W, Matano T, Adachi A, Nakayama EE, Akari H.
  • Journal Title: Journal of General Virology Volume: 未定 Pages: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A naturally occurring single amino acid substitution in human TRIM5a linker region affects its anti-HIV-1 activity and susceptibility to HIV-1 infection. (2013)
  • Author(s): Nakayama EE, Nakajima T, Kaur G, Mimaya J, Terunuma H, Mehra N, Kimura A, Shioda T.
  • Journal Title: AIDS Research and Humanretroviruses Volume: 未定 Pages: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systemic biological analysis of the mutations in two distinct HIV-1mt genomes occurred during replication in macaque cells. (2013)
  • Author(s): Nomaguchi M, Doi N, Fujiwara S, Saito A, Akari H, Nakayama EE, Shioda T, Yokoyama M, Sato H, Adachi A.
  • Journal Title: Microbes and Infection Volume: 15 Pages: 319-328
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2013.01.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gag-CA Q110D mutation elicits TRIM5-independent enhancement of HIV-1mt replication in macaque cells. (2013)
  • Author(s): Nomaguchi M, Yokoyama M, Kono K, Nakayama EE, Shioda T, Saito A, Akari H, Yasutomi Y, Matano T, Sato H, Adachi A.
  • Journal Title: Microbes and Infection Volume: 15 Pages: 56-65
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2012.10.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polymorphisms in Fas gene is associated with HIV-related lipoatrophy in Thai patients. (2013)
  • Author(s): Likanonsakul S, Rattanatham T, Feangvad S, Uttayamakul S, Prasithsirikul W, Srisopha S, Nitiyanontakij R, Tengtrakulcharoen P, Tarkowski M, Riva A, Nakayama EE, Shioda T.
  • Journal Title: AIDS Research and Humanretroviruses Volume: 29 Pages: 142-150
  • DOI: 10.1089/AID.2012.0114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The carboxyl-terminus of human immunodeficiency virus type 2 circulating recombinant form 01_AB capsid protein affects sensitivity to human TRIM5α. (2012)
  • Author(s): Miyamoto T, Nakayama EE, Yokoyama M, Ibe S, Takehara S, Kono K, Yokomaku Y, Pizzato M, Luban J, Sugiura W, Sato H, Shioda T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Pages: 347757
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0047757
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Allele frequency of antiretroviral host factor TRIMCyp in wild-caught cynomolgus macaques (Macaca fascicularis). (2012)
  • Author(s): Saito A, Kawamoto Y, Higashino A, Yoshida T, Ikoma T, Suzaki Y, Ami Y, Shioda T, Nakayama EE, Akari H.
  • Journal Title: Frontiers in Microbiology Volume: 3 Pages: 314
  • DOI: 10.3389/fmicb.2012.00314
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Electrostatic potential of human immunodeficiency virus type 2 and rhesus macaque simian immunodeficiency virus capsid proteins. (2012)
  • Author(s): Bozek K, Nakayama EE, Kono K, Shioda T.
  • Journal Title: Frontiers in Microbiology Volume: 3 Pages: 206
  • DOI: 10.3389/fmicb.2012.00206
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒトTRIM5α リンカー領域の多型の抗HIV-1活性に及ぼす影響 (2012)
  • Author(s): 中山英美、中島敏晶、Gurvinder Kaur、三間屋純一、照沼 裕、Narinder Mehra、木村彰方、塩田達雄
  • Organizer: 第26回エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20121124-20121126
• [Presentation] A Naturally Occurring Single Amino Acid Substitution in Human TRIM5α Linker Region Affects Its Anti-HIV-1 Activity and Susceptibility to HIV-1 Infection. (2012)
  • Author(s): E Nakayama, T Nakajima, G Kaur, H Terunuma, J-I Mimaya, H Ohtani, N Mehra, A Kimura, T Shioda
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory (Retroviruses)2012
  • Place of Presentation: NY
  • Year and Date: 20120521-20120526
• [Presentation] Genetic Diversity of TRIM5 Gene and HIV-1 Susceptibility in Cynomolgus Macaque (Macaca fascicularis) (2012)
  • Author(s): Akatsuki Saito, Ken Kono, Masako Nomaguchi, Masaru Yokoyama, Yasuhiro Yasutomi, Tetsuro Matano, Hironori Sato, Tatsuo Shioda, Akio Adachi, Hirofumi Akari, Emi E Nakayama
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory (Retroviruses)2012
  • Place of Presentation: NY
  • Year and Date: 20120521-20120526