2014 Fiscal Year Annual Research Report
Ｔｈ１７細胞分化を負に制御するＬＩＭ蛋白ファミリーの役割の解明
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23590577
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
田中 貴志 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (00415225)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2015-03-31
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| Keywords | LIM蛋白 / ユビキチンリガーゼ / Th17細胞 / STAT3 / 関節リウマチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Th17細胞は最近新しく発見されたヘルパーT細胞の亜集団であるが、このTh17細胞の過剰な活性化が自己免疫疾患の発症および増悪に関与することが示唆されている。よって、Th17の活性化は厳密に制御される必要がある。これまでに、転写因子STAT3がTTh17細胞分化の誘導に必須であることが明らかになっている。しかしながら、Th17の活性化を負に調節する分子メカニズムはこれまでのところほとんど解明されていない。
PDLIM2は、LIM蛋白ファミリーに属する核内蛋白であり、N末端部にPDZドメインを、C末端部にLIMドメインを有する。申請者は、これまでの研究により、PDLIM2がLIMドメインを介してSTAT3分子をユビキチン化しプロテアソーム依存性に分解することにより、STAT3によるTh17細胞分化を負に制御することを明らかにした。
本研究においては、同じくLIM蛋白ファミリーに属するPDLIM4が、細胞質において、蛋白脱リン酸化酵素であるPTP-BLをリクルートし、STATの活性化に必須のチロシン残基を脱リン酸化してSTAT4、STAT6およびSTAT3を不活性化することによりTh1, Th2, Th17細胞分化を負に制御することを明らかにした。また、PDLIM4欠損マウスにおいては、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）での神経症状が野生型マウスと比べて有意に亢進すること、および、腸管寄生虫Nippostrongylus brasiliensis感染での腸管からの寄生虫の排除が野生型マウスと比べて亢進することから、PDLIM4は個体レベルにおいてもTh1, Th2, Th17細胞分化を負に制御していることが明らかになった。
さらに、ゲノムワイド関連解析（GWAS）を用いた研究から、ヒトのPDLIM4遺伝子のLIMドメイン内の一塩基多型が、ヒトの関節リウマチの疾患感受性に関係することも明らかになった。
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