2013 Fiscal Year Annual Research Report
アジア人、白人、黒人患者のための遺伝子情報に基づく抗凝固薬導入アルゴリズムの作成
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23590652
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
高橋 晴美 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (20211344)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塩見 真理 明治薬科大学, 薬学部, 助手 (30300768)
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| Keywords | ワルファリン / CYP2C9*3 / CYP2C9*8 / VKORC1*2 / 人種差 |
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| Research Abstract |
【背景・目的】異なる人種においても適応可能なワルファリン(WF)導入治療アルゴリズムを作成する目的で、体内動態(PK)と薬物応答性(PD)に関する遺伝子情報を基にアジア人（台湾系中国人）に加えて、黒人と白人患者を対象として検討した。WFの抗凝固効果の主体であるS-WFのCLpo(CL)は主代謝酵素CYP2C9の遺伝子変異の影響を受けるが、CLの低下に関与するCYP2C9遺伝子変異の出現頻度は3人種間で大きく異なる。しかし、アジア人、白人、黒人患者の体内動態(PK)について人種間の比較検討がなされていない。そこでH25年度は3人種におけるPKについてCLを推定し人種間での比較、及びCLの変動要因を探索した。
【方法】NONMEMを用いて母集団解析を行いCLを推定した。①黒人(60名)・白人（122名）と中国人(196名)の患者背景因子を確認した。②PKモデルは一次吸収過程のある1-コンパートメントモデル、誤差モデルは個体間変動は対数誤差モデル、個体内変動は絶対誤差モデルを選択しBase modelとした。③患者背景因子の内部相関を検討し、CLに有意に影響する患者背景因子を組み込み、Final modelを構築した。
【結果・成果】①構築したPKモデルのCLは黒人では中国人・白人より約30%有意に低かった。これは黒人の維持量が中国人より高い事実とは逆方向であった事から、黒人維持量の人種差にはPKの人種差（低CL）とは逆方向に働くPDの人種差（低感受性）が関与している可能性が示唆された。②CLの有意な変動要因に関してはCYP2C9*8・CYP2C9*3・CYP2C9*2・性別（女性）・年齢の順で影響が大きかった。人種が変動要因として検出されなかったことからCLの人種差は、単に“人種”でなくCYP2C9遺伝子変異の出現頻度の人種差等で説明できる可能性が示唆された。
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[Journal Article] Genetic variants associated with warfarin dose in African-American individuals: a genome-wide association study2013
Author(s)
Perera MA, Cavallari LH, Limdi NA, Gamazon ER, Konkashbaev A, Daneshjou R, Pluzhnikov A, Crawford DC, Wang J, Liu N, Tatonetti N, Bourgeois S, Takahashi H, et al.
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Journal Title
Lancet
Volume: 382
Pages: 790-796
DOI
Peer Reviewed
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