2013 Fiscal Year Annual Research Report
アダプター蛋白質Ｇａｂ１をターゲットとした新規肝癌分子標的治療法の開発
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23590974
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
吉田 雄一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30457014)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木曽 真一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40335352)
渡部 健二 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50379244)
筒井 秀作 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10359846)
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| Keywords | 肝細胞癌 / Gab1 |
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| Research Abstract |
【目的】昨年までの検討で肝細胞Gab1欠損がマウス肝線維化を増強し、その過程において肝細胞Gab1欠損が肝線維化促進作用を有するケモカインCCL5誘導を引き起こし結果的に肝線維化を増強させることを示した。最終年においては、肝細胞Gab1が肝内慢性炎症→線維化（肝硬変）→肝発癌過程において病態促進に働く分子機序について検討を行った。【方法】1）肝特異的Gab1欠損マウス（KO）及び対照マウス(WT)に対して、BDLを施行し、コラゲナーゼ還流法を用いて、肝細胞分画及び非実質分画に分離し、それぞれの遺伝子発現を比較した。２)KO及びWTマウスより、初代培養肝細胞を分離し、LPS刺激によるCCL5発現誘導について検討を行った。３）マウス肝細胞細胞株BNL-CL2に対して、siRNA を用いてGab1をノックダウン（KD）し、２）と同様にLPS刺激を行い、肝細胞Gab1欠損が、LPS刺激による肝細胞内炎症シグナルに与える影響について検討を行った。【成績】１）BDL後の肝細胞分画、非実質分画の遺伝子発現の検討では、肝細胞分画においては、WTに比しKOにおいて、CCL5遺伝子発現の亢進を認めた。一方で、非実質分画においては、WTとKOの間に、CCL5遺伝子発現の差を認めなかった。2）KOマウスからの初代培養肝細胞を用いた検討では、KOではWTに比しLPS刺激による肝細胞CCL5遺伝子発現の亢進ならびに同培養上清中のCCL5蛋白発現亢進を認めた。３）Gab1KD細胞においてはコントロール細胞に比し、LPS刺激による代表的な炎症シグナルであるNF-kBの活性化が有意に増強していた。【考案及び結語】本研究期間における検討において、肝細胞Gab1が慢性炎症による肝内炎症シグナル制御を介して、肝線維化さらにはその後の肝発癌に保護的に作用している可能性が示唆された。
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[Journal Article] Lipid overloading during liver regeneration causes delayed hepatocyte DNA replication by increasing ER stress in mice with simple hepatic steatosis.2014
Author(s)
Hamano M, Ezaki H, Kiso S, Furuta K, Egawa M, Kizu T, Chatani N, Kamada Y, Yoshida Y, Takehara T.
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 49
Pages: 305, 316
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Conditional knockout of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the liver accelerates carbon tetrachloride-induced liver injury in mice.2013
Author(s)
Takemura T, Yoshida Y, Kiso S, Kizu T, Furuta K, Ezaki H, Hamano M, Egawa M, Chatani N, Kamada Y, Imai Y, Higashiyama S, Iwamoto R, Mekada E, Takehara T.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 437
Pages: 185, 191
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pitavastatin ameliorated the progression of steatohepatitis in ovariectomized mice fed a high fat and high cholesterol diet.2013
Author(s)
Kamada Y, Kiso S, Yoshida Y, Chatani N, Kizu T, Hamano M, Egawa M, Takemura T, Ezaki H, Furuta K, Hayashi N, Takehara T.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 43
Pages: 401, 412
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Conditional knockout of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the liver accelerates carbon tetrachloride-induced liver injury in mice.2013
Author(s)
Takemura T, Yoshida Y, Kiso S, Saji Y, Ezaki H, Hamano M, Kizu T, Egawa M, Chatani N, Furuta K, Kamada Y, Iwamoto R, Mekada E, Higashiyama S, Hayashi N, Takehara T.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 43
Pages: 384, 393
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Kamada Y, Fujii H, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Uozumi N, Mizutani K, Akita M, Sato M, Kida S, Kinoshita N, Matuyama N, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E. Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis.2013
Author(s)
Kamada Y, Fujii H, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Uozumi N, Mizutani K, Akita M, Sato M, Kida S, Kinoshita N, Maruyama N, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
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Journal Title
Proteomics Clin Appl.
Volume: 7
Pages: 648, 656
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum fucosylated haptoglobin as a novel diagnostic biomarker for predicting hepatocyte ballooning and nonalcoholic steatohepatitis.2013
Author(s)
Kamada Y, Akita M, Takeda Y, Yamada S, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Asazawa H, Nakayama K, Mizutani K, Fujii H, Yakushijin T, Miyazaki M, Ezaki H, Hiramatsu N, Yoshida Y, Kiso S, Imai Y, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 8
Pages: e66328
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Loss of Gab1 scaffolding adaptor protein in the hepatocytes exacerbates cholestasis-induced liver fibrosis in mice2013
Author(s)
Takashi Kizu, Yuichi Yoshida, Kunimaro Furuta, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Mina Hamano, Hisao Ezaki, Yoshihiro Kamada, Shinichi. Kiso, Tetsuo Takehara
Organizer
The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
Place of Presentation
Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, USA
Year and Date
20131101-20131105
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[Presentation] Lack of secreted frizzled-related protein 5 (Sfrp5), an adipocytokine, enhanced carbon-tetrachloride-induced liver fibrosis in mice2013
Author(s)
Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Takashi Kizu, Satoshi Ogura, Kunimaro Furuta, Mayumi Egawa, Mina Hamano, Hisao Ezaki, Shinichi. Kiso, Akihiko Shimano, Noriyuki Ouchi, Yuichi Yoshida, Tetsuo Takehara
Organizer
The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
Place of Presentation
Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, USA
Year and Date
20131101-20131105
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[Presentation] Serum Mac-2 binding protein levels as a novel diagnostic biomarker for prediction of disease severity and nonalcoholic steatohepatitis2013
Author(s)
Yoshihiro Kamada, Hideki Fujii, Hironobu Fujii, Yoshinori Doi, Kayo Mizutani, Maaya Akita, Motoya Sato, Sachiho Kida, Noriaki Kinoshita, Nobuhiro Maruyama, Takayuki Yakushijin, Masanori Miyazaki, Hisao Ezaki, Naoki Hiramatsu, Yuichi Yoshida, Shinichi Kiso, Norifumi Kawada, Tetsuo Takehara and Eiji Miyoshi
Organizer
The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
Place of Presentation
Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, USA
Year and Date
20131101-20131105
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