肝癌におけるＮｏｔｃｈシグナルをターゲットとした新規腫瘍血管新生抑制療法の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23590975
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 白羽 英則 岡山大学, 大学病院, 講師 (40379748)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大西 秀樹 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (30595468) ; 中村 進一郎 岡山大学, 大学病院, 助教 (70514230) ; 能祖 一裕 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (10314668) ; 山本 和秀 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90140491)
• Keywords: 肝細胞癌 / Notchシグナル / 血管新生 / RUNX3

Research Abstract

肝癌細胞におけるsecreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC)の発現制御機構の解析を行った。Gamma-glutamyl carboxylase (GGCX)活性をwarfarin及びvitamin K投与で変化させるとともにWT-GGCX及びΔ2-GGCX遺伝子導入により変化させた。その結果、SPARCは、GGCXの活性により発現が変化している可能性が高いことが判明した。GGCX活性の上昇によりSPARC発現は低下し、逆にGGCX活性の低下によりSPARC発現が上昇することが確認できた。また、GGCX活性の低下は、epithelial-emesnchymal transition (EMT)も惹起することが確認された。
NotchシグナルとEMTの関連については、E-cadherin, N-cadherin, vimentinについての臨床検体の解析をすすめた。その結果、runt-related transcription factor 3(RUNX3)発現がjagged-1(JAG1)の発現を引き起こし、Notchシグナルを活性化することにより、EMTを進行させ、E-cadherinの発現低下とN-cadherin, vimentin発現亢進を引き起こすことが確認された。
Notchシグナルの阻害実験では、γセクレターゼの投与によりNotchシグナルの活性化が阻害され、EMTも抑制できることが in vitroで確認できた。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of platelets in extrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma. (2014)
  • Author(s): Morimoto Y, Nouso K, Wada N, Takeuchi Y, Kinugasa H, Miyahara K, Yasunaka T, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1111/hepr.12315.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of sorafenib beyond first progression in patients with metastatic hepatocellular carcinoma. (2014)
  • Author(s): Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Iwadou S, Kobayashi Y, Takaguchi K, Takuma Y, Takabatake H, Sakaguchi K, Yamamoto K
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 44(3) Pages: 296-301
  • DOI: 10.1111/hepr.12123.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pro-angiogenic cytokines for prediction of outcomes in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2013)
  • Author(s): Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Honda M, Kaneko S, Sato T, Sato S, Obi S, Iwadou S, Kobayashi Y, Takaguchi K, Kariyama K, Takuma Y, Takabatake H, Yamamoto K
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: 109(8) Pages: 2072-8
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.554.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The diagnosis of hypovascular hepatic lesions showing hypo-intensity in the hepatobiliary phase of Gd-EOB- DTPA-enhanced MR imaging in high-risk patients for hepatocellular carcinoma. (2013)
  • Author(s): Nakamura S, Nouso K, Kobayashi Y, Shiraha H, Ohnishi H, Toshimori J, Kuwaki K, Hagihara H, Takayama H, Yamamoto K.
  • Journal Title: Acta Med Okayama. Volume: 67(4) Pages: 239-44
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of runt-related transcription factor 3 induces gemcitabine resistance in pancreatic cancer. (2013)
  • Author(s): Horiguchi S, Shiraha H, Nagahara T, Kataoka J, Iwamuro M, Matsubara M, Nishina S, Kato H, Takaki A, Nouso K, Tanaka T, Ichimura K, Yagi T, Yamamoto K.
  • Journal Title: Mol Oncol. Volume: 7(4) Pages: 840-9
  • DOI: 10.1016/j.molonc.2013.04.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognotic impact of serum follistatin in patients with hepatocellular carcinoma. (2013)
  • Author(s): Tomoda T, Nouso K, Miyahara K, Kobayashi S, Kinugasa H, Toyosawa J, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Nakamura S, Ikeda F, Miyake Y, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 28(8) Pages: 1391-6
  • DOI: 10.1111/jgh.12167.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human hepatocyte carcinogenesis. (2013)
  • Author(s): Shiraha H, Yamamoto K, Namba M.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 42(4) Pages: 1133-8
• [Journal Article] Evaluation of the effect of sorafenib using serum NX-des-γ-carboxyprothrombin in patients with hepatocellular carcinoma. (2013)
  • Author(s): Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Tomoda T, Kobayashi S, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Ohnishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Yamamoto K
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 43(10) Pages: 1064-70
  • DOI: 10.1111/hepr.12055.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The impact of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 polymorphism on hepatocellular carcinoma prognosis. (2013)
  • Author(s): Takeuchi Y, Ikeda F, Moritou Y, Hagihara H, Yasunaka T, Kuwaki K, Miyake Y, Ohnishi H, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Iwasaki Y, Nouso K, Yamamoto K.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 48(3) Pages: 405-12
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0647-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肝細胞癌における上皮間葉転換 (2013)
  • Author(s): 山本 和秀, 白羽 英則
  • Journal Title: ウイルス肝炎・肝癌の病態と治療 Volume: 29 Pages: 173-175
• [Journal Article] PIVKA-IIの海外展開 肝細胞癌におけるカルボキシラーゼ活性低下と細胞接着低下およびEMTとの関連 (2013)
  • Author(s): 白羽 英則, 山本 和秀
  • Journal Title: ウイルス肝炎・肝癌の病態と治療 Volume: 29 Pages: 115-120
• [Presentation] TACE不応症例への治療戦略の検討 (2013)
  • Author(s): 和田望,能祖一裕,中村進一郎,森元裕貴,竹内康人,安中哲也,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • Organizer: 第17回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20131009-12
• [Presentation] 血清糖鎖マーカーによる進行肝細胞癌の予後予測 (2013)
  • Author(s): 宮原孝治,能祖一裕,森元裕貴,和田望,竹内康人,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,中村進一郎,白羽英則,天野麻穂,西村紳一郎,山本和秀
  • Organizer: 第17回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20131009-12
• [Presentation] 肝細胞癌遠隔転移と血小板の関係 (2013)
  • Author(s): 森元裕貴,能祖一裕,和田望,竹内康人,宮原孝治,萩原宏明,桑木健志,安中哲也,大西秀樹,三宅康広,中村進一郎,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • Organizer: 第17回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20131009-12
• [Presentation] 肝癌におけるRUNX3発現低下はNotchシグナルを介し癌幹細胞化とEMTを制御する (2013)
  • Author(s): 白羽英則,片岡淳朗,堀口繁,岩室雅也,永原照也,内田大輔,仁科慎一,高木章乃夫,萩原宏明,桑木健志,大西秀樹,中村進一郎,能祖一裕,山本和秀
  • Organizer: 第49回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130606-07
• [Presentation] ソラフェニブ中止に伴う腫瘍進展に関する検討 (2013)
  • Author(s): 宮原孝治,能祖一裕,森元裕貴,竹内康人,和田望,萩原宏明,安中哲也,桑木健志,大西秀樹,池田房雄,三宅康広,中村進一郎,白羽英則,高木章乃夫,山本和秀
  • Organizer: 第49回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130606-07