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2012 Fiscal Year Research-status Report

膵星細胞による膵癌幹細胞stemness制御機構の解明とその治療応用

Research Project

Project/Area Number 23591008
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

正宗 淳  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90312579)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 濱田 晋  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20451560)
Keywords膵癌 / 膵星細胞 / マイクロRNA / 遺伝子 / アンギオテンシン受容体拮抗剤 / 幹細胞 / stemness
Research Abstract

平成24年度は膵臓癌細胞と膵星細胞の共培養系を用いて、膵癌細胞の幹細胞性(stemness)に与える影響をin vitroの系にて検討した。膵星細胞との共培養により、膵癌幹細胞性の指標である(1) ultralow attachment culture dish上でのスフェア形成能の増強、(2)Snail、ABCG2、Nestin、LIN28の遺伝子発現の上昇、(3)ヌードマウス皮下での腫瘍形成能の増強がみられ、膵星細胞が膵癌幹細胞性を増強することが明らかとなった。次に、この相互作用を司るマイクロRNAを同定するために、単培養ならびに膵星細胞との共培養した膵癌細胞からマイクロRNAを抽出し、マイクロアレイを行った。単培養に比して共培養することで発現上昇のみられたマイクロRNAを同定した。このマイクロRNA発現上昇は、複数の膵癌細胞株にて共通して認められた。このマイクロRNAの発現を、miRNA inhibitorを用いた一過性発現抑制、ならびに安定発現抑制株を樹立して検討した。このマイクロRNA発現抑制により、膵星細胞との共培養によるABCG2発現誘導や、上皮間葉形質転換の抑制がみられた。以上の知見より、本マイクロRNAが膵癌-膵星細胞間相互作用を担う重要なマイクロRNAである可能性が示唆された。さらに膵星細胞―膵癌細胞間相互作用をターゲットとした新たな膵癌治療法の開発にむけて、膵癌細胞単独あるいは膵癌細胞+膵星細胞を皮下移植したヌードマウスに、アンギオテンシン受容体拮抗薬であるオルメサルタンを投与して腫瘍増大に与える影響につき検討した。オルメサルタン投与により、皮下腫瘍の増大は著明に抑制された。興味深いことに、膵癌細胞単独で皮下移植した場合には抑制効果はみられず、オルメサルタンが膵星細胞をターゲットとして、膵癌増大抑制作用を示すことが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の第一の目的は、膵線維化形成に中心的役割を果たす膵星細胞が、膵癌幹細胞性を制御するかを明らかにすることであった。幸いにもin vitroおよびin vivoの実験系を用いて、膵星細胞による膵癌幹細胞性の誘導を明確に示すことができた。さらにマイクロRNAマイクロアレイを用いて、膵癌―膵星細胞間相互作用を司る、カギとなりそうなマイクロRNAを同定し、機能解析中である。

Strategy for Future Research Activity

平成25年度は、平成24年度に絞り込んだマイクロRNAについて機能解析ならびにターゲット遺伝子の同定をすすめる。一方、膵星細胞サイドにおいて発現変化しているマイクロRNAについても、同定を試みる。現在マイクロアレイを施行中であり、その結果に基づいた検討ならびに、in vivoでの腫瘍進展抑制効果の検討を計画している。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成25年度は、平成24年度に絞り込んだマイクロRNAについて機能解析ならびにターゲット遺伝子の同定をすすめる。発現抑制株と親株間でmessenger RNAマイクロアレイを行いう。一方、膵星細胞サイドにおいて発現変化しているマイクロRNAについても、同定を試みる。現在マイクロアレイを施行中であり、その結果に基づいた検討ならびに、in vivoでの腫瘍進展抑制効果の検討を計画している。あわせて、積極的に海外の学会でならびに英文論文発表を行う予定であり、それらの費用にも支出を予定している。
次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成25年度請求額とあわせ、平成25年度の研究遂行に使用する予定である。

  • Research Products

    (11 results)

All 2013 2012

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] The angiotensin II type I receptor blocker olmesartan inhibits the growth of pancreatic cancer by targeting stellate cell activities in mice2013

    • Author(s)
      Masamune A, Hamada S, Kikuta K, Takikawa T, Miura S, Nakano E, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      Scand J Gastroenterol

      Volume: 48 Pages: 602-609

    • DOI

      10.3109/00365521.2013.777776

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] miR-197 induces epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer cells by targeting p120 catenin2013

    • Author(s)
      Hamada S, Satoh K, Miura S, Hirota M, Kanno A, Masamune A, Kikuta K, Kume K, Unno J, Egawa S, Motoi F, Unno M, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      J Cell Physiol

      Volume: 228 Pages: 1255-63

    • DOI

      10.1002/jcp.24280

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Connexins regulate cell functions in pancreatic stellate cells2013

    • Author(s)
      Masamune A, Suzuki N, Kikuta K, Ariga H, Hayashi S, Takikawa T, Kume K, Hamada S, Hirota M, Kanno A, Egawa S, Unno M, Shimosegawa T.
    • Journal Title

      Pancreas

      Volume: 42 Pages: 308-316

    • DOI

      10.1097/MPA.0b013e31825c51d6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of novel missense CTRC variants in Japanese patients with chronic pancreatitis2013

    • Author(s)
      Masamune A, Nakano E, Kume K, Kakuta Y, Ariga H, Shimosegawa T
    • Journal Title

      Gut

      Volume: 62 Pages: 653-654

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2012-303860

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pancreatic stellate cells reduce insulin expression and induce apoptosis in pancreatic β-cells2013

    • Author(s)
      Kikuta K, Masamune A, Hamada S, Takikawa T, Nakano E, Shimosegawa T
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      pii: S0006-291X(13)00396-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pancreatic stellate cells - Multi-functional cells in the pancreas2013

    • Author(s)
      Masamune A, Shimosegawa T
    • Journal Title

      Pancreatology

      Volume: 13 Pages: 102-105

    • DOI

      10.1016/j.pan.2012.12.058

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pancreatic stellate cells enhance stem cell-like phenotypes in pancreatic cancer2012

    • Author(s)
      Hamada S, Masamune A, Takikawa T, Suzuki N, Kikuta K, Hirota M, Hamada H, Kobune M, Satoh K, Shimosegawa T
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 421 Pages: 349-354

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.04.014

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulators of epithelial mesenchymal transition in pancreatic cancer2012

    • Author(s)
      Hamada S, Satoh K, Masamune A, Shimosegawa T
    • Journal Title

      Front Physiol

      Volume: 3 Pages: 254-254

    • DOI

      10.3389/fphys.2012.00254

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Pancreatic stellate cells -Multifunctional cells in the pancreas-2012

    • Author(s)
      Masamune A, Shimosegawa T
    • Organizer
      2012 Annual meeting of the American Pancreatic Association/International Pancreatic Association
    • Place of Presentation
      Miami, USA
    • Year and Date
      20121101-20121103
    • Invited
  • [Presentation] MicroRNA profiles are altered during the activation in pancreatic stellate cells2012

    • Author(s)
      Masamune A, Suzuki N, Kikuta K, Takikawa T, Ariga H, Shimosegawa T
    • Organizer
      Digestive Diseases Week 2012
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
    • Year and Date
      20120519-20120524
  • [Presentation] 膵星細胞活性化に伴い広範なmicroRNA発現プロファイルの変化がおこる2012

    • Author(s)
      正宗 淳、下瀬川徹
    • Organizer
      第98回日本消化器病学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120419-20120421

URL: 

Published: 2014-07-24  

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