2013 Fiscal Year Annual Research Report
膵がん細胞の悪性度を制御するヒストン修飾経路の同定と標的治療への戦略
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23591009
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10569106)
木暮 宏史 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60568921)
山本 夏代 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40599578)
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| Keywords | ヒストン修飾 |
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| Research Abstract |
膵がん細胞の悪性度に関わるepigenetic関連遺伝子を探索する目的でさまざまなヒストン修飾酵素群をコードする遺伝子群のshRNAパネルを作成、膵がん細胞株でその安定発現株を樹立して表現型の変化をスクリーニングしてきた。その結果、ノックダウンにて膵がん細胞の浸潤能、腫瘍形成能を増加させるヒストン修飾分子KDM6を同定した。KDM6ノックダウン膵がん細胞ではin vitroでの遊走能や浸潤能が増加する。またin vivoの検討でも皮下移植されたノックダウン細胞はコントロールでは見られない著明な腹膜播種や血性腹水をきたし 、膵への同所移植では肝・肺転移を引き起こした。複数の膵がん細胞でこの表現型は再現されたが、一方他の消化器癌である胃癌や大腸癌細胞ではKDM6ノックダウンの影響は必ずしも見られないことから、膵がん特異的なKDM6の作用が示唆された。膵がん細胞においてKDM6の下流の分子群を抽出するため、KDM6ノックダウン細胞とランダムコントロール細胞との間で、網羅的な遺伝子発現プロファイルを行った。その発現アレイデータを基にしたGSEA解析によると、ノックダウン細胞では転写因子C/EBPの下流遺伝子セットが高いNESと有意差をもって誘導されていた。実際C/EBPを膵がん細胞においてノックダウンしたところKDM6ノックダウンと同様にin vitroでの遊走能・浸潤能の増加およびin vivoの転移能増強が認められたことから、C/EBPがKDM6の下流で膵癌細胞の悪性度にかかわる可能性が考えられた。C/EBPがKDM6の下流であるかを確認するため、クロマチン免疫沈降などを行なったところ、そのプロモーター領域への結合が確認され、同時にヒストン修飾状態の変化も認められた。今回の研究により、ヒストン修飾異常が膵がんの生物学的特性に与える影響とその分子機序の一端を明らかにした。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Histone demethylase KDM4C regulates sphere formation by mediating the cross talk between Wnt and Notch pathways in colonic cancer cells.2013
Author(s)
Yamamoto S, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K, Isagawa T, Nagae G, Nakatsuka T, Asaoka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Ikenoue T, Aburatani H, Omata M, Koike K.
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 10
Pages: 2380-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Erlotinib prolongs survival in pancreatic cancer by blocking gemcitabine-induced MAPK signals.2013
Author(s)
Miyabayashi K, Ijichi H, Mohri D, Tada M, Yamamoto K, Asaoka Y, Ikenoue T, Tateishi K, Nakai Y, Isayama H, Morishita Y, Omata M, Moses HL, Koike K.
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 73
Pages: 2221-34
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Contribution of TET1 to malignant characteristics in digestive cancer cells.2013
Author(s)
Y. Kudo, K. Tateishi, T. Ikenoue, K. Yamamoto, G. Nagae, M. Yonezawa, M. Seki, K. Shirai, H. Aburatani, K. Koike
Organizer
Cell symposia “Cancer Epigenomics”
Place of Presentation
Spain, Sitges
Year and Date
20131006-20131008
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[Presentation] JHDM3C regulates sphere formation by mediating the crosstalk between Wnt and Notch pathways
Author(s)
Shinzo Yamamoto, Keisuke Tateishi, Yotaro Kudo, Keisuke Yamamoto, Takayuki Isagawa, Genta Nagae, Takuma Nakatsuka, Yoshinari Asaoka, Hideaki Ijichi, Masao Omata, Hiroyuki Aburatani, and Kazuhiko Koike
Organizer
第72回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
ﾊﾟｼﾌｨｺ横浜
