2013 Fiscal Year Research-status Report
高血圧性心房電気的リモデリングに対する伸展活性化チャネル阻害による心房細動治療
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23591075
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
横式 尚司 北海道大学, 大学病院, 講師 (40360911)
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| Keywords | 心房細動 / 伸展活性化チャネル / 高血圧 / 糖尿病 / 膜電位光学マッピング / ギャップジャンクション |
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| Research Abstract |
左心房圧調節ラット灌流心を作成し、生理的な左房圧（5 mmHg）ならびに圧負荷（10 mmHg, 15 mmHg）条件下に心房細動誘発率、持続時間について検討した。高血圧モデルとして用いた自然発症高血圧ラット（SHR）では、誘発された心房細動の持続時間が長い傾向はみられた。しかし、圧負荷を加えても、正常血圧心（WKY）と比較して心房細動誘発率に有意差を見出すことができなかった。そのため、疫学的に心房細動を発症しやすいことが知られている他の生活習慣病として、糖尿病に着目した。その結果、糖尿病モデルラットでは、生理的な左房圧（5 mmHg程度）条件下にて、心房細動誘発率が有意に高く、誘発された心房細動の持続時間も延長していた。摘出心の膜電位光学マッピングによる検討では、糖尿病ラットにおいて、右房自由壁（Free wall）、高位右房（HRA）、低位右房（LRA）、右心耳（RAA）の活動電位持続時間（APD）が延長しており、その空間的不均一性（CoV：the ratio of SD to mean）が有意に増大していた。また、伝導速度の低下ならびに伝導のばらつきも増大していた。さらに、これらの電気生理学的特性は刺激頻度を増大させると、より顕著になることが判明し、糖尿病ラットの心房細動誘発性機序と考えられた（Watanabe M, Yokoshiki H et al, Am J Physiol 303: H86-H95, 2012）。さらに、糖尿病ラットの心房筋では、ギャップジャンクション蛋白であるコネキシン‐43の細胞膜上での配列異常があることを見出した（第77回日本循環器学会学術集会、福岡、2013年3月15日）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の仮説としていた高血圧心における圧負荷モデルでの心房細動誘発性に有意な差を見出すことができなかった。その理由として、モデルが小動物であったこと、今回作成したモデルでは持続的な圧負荷であったこと（phasicな圧負荷が理想的であった可能性がある）などが挙げられる。一方、今回の一連の実験で確立したシステムを用いることにより、臨床的に極めて重要である糖尿病病態の心房細動発生機序に関わる新しい知見を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
糖尿病病態での心房細動機序として、（１）活動電位持続時間の空間的不均一性増大、（２）伝導速度の低下ならびに伝導のばらつき増大、（３）活動電位オルタナンスの易出現性が関与していることが判明した。その分子機序を解明するために、細胞間伝導にかかわるギャップジャンクション蛋白の解析を行い、コネキシン‐43の細胞膜上での配列異常を確認した。今後は、このような病態心における興奮伝導異常を惹起させる細胞内情報伝達系として、CaMK II活性亢進が関与しているか否かを検討する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成25年度にCaMK II活性の分析を行い、その結果を基にKN-93による抑制実験を行う予定であったが、CaMK II活性の測定結果に安定した値が得られなかったため、計画を変更し、リン酸化されたCaMK IIのタンパク質を定量する方法を採用することとしたため、未使用額が生じた。
このため、リン酸化されたCaMK IIの定量実験を次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てることとしたい。
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