2011 Fiscal Year Research-status Report
心不全における新たな病態制御機構の解明：セリンプロテアーゼＤＰＰ４の役割
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23591080
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
坂東 泰子 (暮石 泰子) 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60452190)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
室原 豊明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90299503)
平敷 安希博 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (10418741)
成 憲武 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (30378228)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | 慢性心不全 / 糖尿病 / セリンプロテアーゼ / インクレチン |
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| Research Abstract |
全身組織に広く分布するDPP4分子は110KDa の膜蛋白であり、細胞外領域にセリンプロテアーゼ（タンパク質分解酵素）酵素活性部位を有する。DPP4の発現は全身臓器に認められ、自検結果では、心臓におけるその発現は心臓毛細血管に局在する（論文投稿中）。DPP4活性は、細胞膜上以外にも可溶性タンパク質として血液中にも存在しており、様々な種類の生理活性物質を分解することにより糖尿病、炎症、免疫機能など生体機能の調節に深く関わることが知られ、心血管系における作用については、血管新生促進サイトカインSDF1α分解制御に関わることが示唆されてきた(Cell Stem Cell 2009)。２）これまでの研究成果・準備状況これらをうけて、申請者らは、糖尿病による心筋障害（糖尿病性心筋症）におけるDPP4の役割に着眼し解析を行った。糖尿病性心筋症の典型的病理組織変化である心筋線維化亢進と心筋毛細管新生低下にも、このDPP-4を介したケモカイン調節経路が関与していると仮説し、DPP4先天欠損ラットとその野生型ラットを糖尿病化し心機能や病理変化を解析したところ、糖尿病化した野生型ラットでは上記の典型的病理組織変化に加え毛細血管新生低下や心筋ＤＰＰ4活性亢進を認め、糖尿病性心筋線維化亢進や心筋毛細血管密度低下は抑制され、心臓内の微小還流障害とそれに続発する心筋虚血が生じることを明らかにした。一方、DPP4欠損ラットでは糖尿病化によりこれら変化を認めなかった（第75回日本循環器学会口述発表採択、論文投稿中）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成23年度の成果によって、申請者らは、糖尿病による心筋障害（糖尿病性心筋症）におけるDPP4の役割に着眼し解析を行った。糖尿病性心筋症の病理組織変化におけるDPP-4を介したケモカイン調節経路を明らかにし、また心機能への影響も明らかにした。さらなる分子メカニズムに関する解析も完了し、学会及び国際学術雑誌への投稿を完了した（第75回日本循環器学会口述発表、論文投稿中（in revision）ため。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度で糖尿病モデルの解析をほぼ完了したため、ヒト検体での検証を開始するとともに、新たな心不全モデルでのセリンプロテアーゼの役割を前年度と同様の手法で解析することにより、共通メカニズムを解明する。予備実験の結果では、ＤＰＰ４欠損動物では、通常ＴＡＣ後１４日で観察される心機能低下を認めなかったのでこのメカニズムを解析する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
セリンプロテアーゼDPP4活性が、糖尿病以外の心リモデリング（＝組織傷害による心機能異常）にも影響するか否かを明らかにする新たな解析の一つとして、ラット圧負荷心肥大（TAC）モデルを作成し、心臓カテーテル検査を行い、心機能への影響を評価する。この心臓カテーテルの購入に研究費を60万円使用する予定である。
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Research Products
(2 results)
