2013 Fiscal Year Annual Research Report
リアノジン受容体分子内のＫ２０１結合コアをターゲットとした不整脈治療の実用化
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23591082
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
山本 健 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50363122)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 茂樹 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90397993)
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| Keywords | EC coupling / calmodulin / ryanodine receptor |
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| Research Abstract |
25年度はR2474S KIマウスにおいてDantroleneがRyR2に対するcalmodulinの親和性に与える影響について検討した。蛍光ラベルしたcalmodulin(F-CaM)の親和性はcAMP投与で低下したが、domain zipperであるdantroleneの投与でほぼ正常化した。催不整脈性をwhole cell patch clampを用いて解析し、悪性高熱症の治療薬であるDantroleneがCalmodulinのRyR2に対するaffinityを高めることでDADやTAを抑制し、抗不整脈効果を発揮することがわかった。以上の結果は不整脈における新しい治療ターゲットとしてRyR2に対するCalmodulinの親和性という全く新しいターゲットを設定できた点で非常に意義深い。
研究機関全体を通してはK201 binding coreの構造について、S2266Lのmutation部位とK201bindig siteがloop状になっている構造についての解析ができた。さらにK201 dinding coreの下流にあるcalmodulinの結合解離という新たなシグナルについても解析を行った。結果JTV binding coreのシグナルがcalmodulinの解離を経てチャネル孔へ伝えられることがわかった。これによって治療ターゲット分子としてのリアノジン受容体の中でのさらに細かい治療ターゲットドメインを２つ同定できた。以上初期の目標を到達できた。
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[Journal Article] Enhanced binding of calmodulin to RyR2 corrects arrhythmogenic channel disorder in CPVT-associated myocytes2014
Author(s)
Fukuda M, Yamamoto T, Nishimura S, Kato T, Murakami W, Hino A, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 448(1)
Pages: 1-7
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Enhanced Binding of Calmodulin to the Ryanodine Receptor Corrects Abnormal Calcium Handling in Pressure Over Loaded Heart Failure2014
Author(s)
Takayoshi Katoh, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takeki Myoren, Wakako Murakami, Masakazu Fukuda, Makoto Ohno, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
Organizer
第78回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
東京（東京国際フォーラム）
Year and Date
20140321-20140323
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[Presentation] Dantrolene Inhibits Aberrant Ca2+ Release and Arrhythmogenesis via Enhancing Binding of Calmodulin to RyR2 in CPVT-Associated Mutation2013
Author(s)
Masakazu Fukuda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takeki Myouren, Takayoshi Katoh, Wakako Murakami, Makoto Ono, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
Organizer
86th Scientific Session of American Heart Association
Place of Presentation
Dallas,Tx, USA
Year and Date
20131117-20131120
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[Presentation] A Novel Selective EP4 Receptor Agonist Improves Intracellular Ca2+ Handling and Cardiomyocyte Function in Intact Failing Cardiomyocytes2013
Author(s)
Wakako Murakami, Shigeki Kobayashi, Takeki Myoren, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Makoto Ono, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
Organizer
86th Scientific Session of American Heart Association
Place of Presentation
Dallas,Tx, USA
Year and Date
20131117-20131120
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